지난 칼럼에서는, 화학요법, 방사선요법 및 면역요법 등 암 치료 시 주로 병행 사용하고, 임상에서 세포 조직의 온도를 올려 세포 스트레스를 유도하고 면역 반응을 자극하는 방식으로 보조적 치료로도 사용되고 있는 온열요법을 소개하였다. 또 다른 치료 방향인 IBD(염증성 장 질환)에 온열치료의 적용 가능성에 대해 전임상 및 임상 연구 자료를 인용하여 소개하는 시간을 가졌다. 전임상 및 임상연구 자료에 따르면, IBD를 치료하는 과정에서 HSP(열 충격 단백질)의 조절이 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났음을 전한 바 있다.
오늘 칼럼을 통해 전할 내용은 온열치료의 IBD 치료 전략에 있어서 각 HSP 군의 화합물과의 조절 작용 역할에 대해 전하고자 한다.
HSP의 기능의 다변성과 다양성은 여전히 흥미롭고 세포 보호, 병원성 또는 발암성 기준 측면에서 더 심층적인 조사가 필요한 것으로 보이지만, HSP는 세포 항상성 유지 기능 및 병리학적 과정 모두에 관여하기 때문에, IBD에 있어서 HSP90, HSP70, HSP60 및 소형 HSP의 역할을 요약하며, 질병의 진행 또는 발병을 완화할 가능성을 탐색하고자 한다. ([표] IBD의 전임상 임상 연구에서 치료 전략으로서 HSP의 조절제 참조)
|
HSP 군 화합물에 대한 각주
|
|
· 17-Allylaminogeldanamycin (17-AAG): HSP90 억제제로서 염증성 장질환의 진행을 억제하고 면역 항상성을 회복하는 데 있어 잠재적 치료 전략으로 주목할 수 있는 물질이다.
· Novobiocin: HSP90의 C-말단 ATPase 도메인을 특이적으로 억제함으로써, 다양한 형태의 실험적 대장염에서 효과적인 항염증 효과를 보이며, 이는 IBD 치료제 개발에 있어 매력적인 접근 방식이 될 수 있다.
· Rifabutin: 기존 항생제에 반응하지 않는 균주에 대한 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있다.
· Geranylgeranylacetone: HSP70을 유도하여 위장관 점막을 보호하고, 산화 스트레스에 의한 손상을 억제하는 항염증 및 세포 보호제로 잠재적 치료 가치를 가질 수 있다.
· Polaprezinc: HSP70을 통해 산화 스트레스와 염증성 손상에 대한 세포 방어를 강화하며, 소화기계 질환의 예방 및 치료에 기여할 수 있다.
· Mesalamine: 장 상피 세포 스트레스 대응력과 면역 조절 기능을 강화함으로써, 소화기계 염증 질환의 예방 및 회복에 긍정적인 효과를 줄 수 있다.
· Glutamine: HSP70 및 HSP27 발현을 통해 장 상피세포에 대한 세포 스트레스 저항성을 높이고, 염증성 자극으로부터 장 점막을 효과적으로 보호한다. 이러한 생리 활성은 실험적 IBD 모델에서도 항염증 및 조직 보호 효과로 입증되어, 치료 전략의 일부로 고려될 수 있는 가능성을 제시한다.
· 5-Aminosalicylic acid(5-ASA): HSP60 발현 억제가 염증 감소와 연동되어 있음을 나타내며, 이는 HSP60이 특정 상황에서는 염증 유발 인자처럼 작용할 수 있고, 그 조절이 염증성 질환에서의 치료적 접근점이 될 수 있음을 시사한다.
· Prozuma: 이 인간화 항-HSP60 단일클론 항체는 HSP60을 직접 표적으로 하여 동물 모델에서 염증성 자가면역 질환을 완화하고 인간 면역세포에서 항염증 사이토카인 증가 + 염증성 사이토카인 억제라는 이중 작용을 한다. 따라서 IBD나 류마티스 질환 등의 자가면역 질환 치료에 면역조절 치료제로 유망한 후보라 볼 수 있다.
· Butyrate: 이 전략은 경구 뷰티르산(낙산염) 투여를 통해 HSP27 발현을 유도하고, 장 상피를 보호하여 메살라진의 치료 효과를 강화하는 접근입니다. 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환에서 점막 치유와 염증 조절을 동시에 촉진할 수 있는 유망한 병합 요법으로 볼 수 있다.
|
HSP의 기능 중 잘 알려진 사실은, 다양한 스트레스로부터 세포를 보호하는 것이다. 그러나 많은 경우, 종양 원성과 화학 요법에 대한 암세포의 내성을 지원하는 방향으로 전환된다는 기능적 결과가 있다. 전립선, 난소, 간, 폐, 대장암(CRC) 등 여러 유형의 암에서 HSP의 과발현이 나타났으며, 이러한 측면에서 CRC는 CD로 인해 발생하는 심각하고 생명을 위협하는 합병증으로 볼 수 있다. 예를 들어, 장상피에서 구성적으로 발현되는 HSP27과 HSP70은 CRC에서 현저한 과발현을 보였고, HSP27은 항세포 사멸 활성과 다제내성을 통해 발암을 지원하는 것으로 밝혀졌다.
반면, 특정 HSP의 하향 조절이 암 발생에 기여한다는 학계 보고들이 있는데, Tao, Y. (2009), Hu, Z. (2009) 등에 따르면 HSP70 발현이 결핍된 생쥐는 인간 IBD 관련 대장암의 조직학적 특징을 보였다는 내용을 예로 들 수 있다. 또한, 위암의 원인으로 잘 알려진 헬리코박터 파일로리균은 후성 유전학적 메커니즘을 통해 위 상피의 증식을 감소시키고 HSP70 발현을 하향 조절한다는 연구 결과는, HSP의 발현 미세 조정이 장의 항상성에 영향을 미치며, 세포 보호 또는 종양 발생에서 HSP의 기능을 조절하는 것이 핵심 과정임을 밝혔다.
이러한 이유로 HSP 억제제 또는 돌연변이 HSP를 사용하여 HSP에 의한 발암 및 종양 형성을 억제하려는 여러 가지 노력이 있다. 앞서 HSP70의 기능 조절과 관련된 예시로 들었던 헬리코박터 파일로리와 연관성 있는 연구로는 해당 균에 대한 미생물 유래 HSP 백신이 개발되어 염증 반응 감소와 동시에 보호 면역을 유도할 수 있게 된 것이 노력의 대표적인 예라 할 수 있다. HSP 억제와 관련한 다양한 연구는 인간 대장암 세포를 화학 요법이나 방사선 요법에 민감하게 만드는 것을 목표로 하고 있다.
여러 연구를 들여다본 결과, HSP는 의심할 여지없이 장의 항상성과 병리 생리학에 관여하고 있음을 알 수 있다. IBD를 유발하는 많은 스트레스 요인이 HSP의 발현을 초래한다. HSP90, HSP70, HSP60, HSP27은 대장 점막의 손상을 방지하는 주요 보호자이며, 이들의 발현이 증가하면 세포를 보호하고 IBD 진행을 제한하게 한다. 하지만, 이와는 대조적으로 HSP는 질병의 단계 및 기타 잘 알려지지 않은 메커니즘에 의해 장 점막에서 질병 진행을 지원하는 행태를 보인다. 따라서 HSP 발현 조절을 이해하는 것은 질병의 임상 경과를 늦추는 데 필수적이다. 결론적으로, HSP의 발현을 약리학적으로 조절하는 것이 IBD 환자의 현재 치료 요법을 강화할 수 있는 중요한 치료 접근법이라 할 수 있다.
온열치료가 IBD에 미치는 가능성 있는 치료 효과로 자리 잡기 위한 직접적인 임상 근거는 아직 제한적이지만, 온열에 의한 조직 자극은 면역세포의 활성화 및 조절을 통한 면역 균형을 이루는 데 도움을 줄 수 있으며, 염증 억제 사이토카인의 분비를 유도한다. 또한, 고온의 환경은 HSP 생성을 촉진하여 세포 보호 및 염증 완화에 기여할 수 있으며, 온열을 통해 장 점막의 혈류를 증가시켜 점막 세포의 손상을 줄이고 조직 회복을 도울 수 있다는 기전들이 주목받고 있다.
결국, 온열치료는 IBD에 대해 직접적인 치료법으로 확립되진 않았지만, HSP 유도 및 면역 조절 측면에서 보완적 가능성이 있다는 점이 주목받고 있다. HSP는 염증성 장 질환의 병리생리학에 중요한 조절자로 작용할 수 있으며, HSP 조절제들의 개발과 함께 온열치료가 병행되는 옵션을 타깃으로 한 임상이 활발히 진행 중인 만큼, 연구 결과의 귀추가 주목된다.
References:
1. Collins, C.B.; Strassheim, D.; Aherne, C.M.; Yeckes, A.R.; Jedlicka, P.; de Zoeten, E.F. Targeted inhibition of heat shock protein 90 suppresses tumor necrosis factor-_ and ameliorates murine intestinal inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 685–694.
2. Collins, C.B.; Aherne, C.M.; Yeckes, A.; Pound, K.; Eltzschig, H.K.; Jedlicka, P.; de Zoeten, E.F. Inhibition of N-terminal ATPase on HSP90 attenuates colitis through enhanced Treg function. Mucosal Immunol. 2013, 6, 960–971.
3. Grenier, L.; Hu, P. Computational drug repurposing for inflammatory bowel disease using genetic information. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2019, 17, 127–135. 41. Lim, H.C.h.; Lee, Y.J.; An, B.; Lee, S.W.; Lee, Y.C.h.; Moon, B.S.o. Rifabutin-based high-dose proton-pump inhibitor and amoxicillin triple regimen as the rescue treatment for Helicobacter pylori. Helicobacter 2014, 19, 455–461.
4. Ohkawara, T.; Nishihira, J.; Takeda, H.; Katsurada, T.; Kato, K.; Yoshiki, T.; Sugiyama, T.; Asaka, M. Protective e_ect of geranylgeranylacetone on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in mice. Int. J. Mol. Med. 2006, 17, 229–234.
5. Ohkawara, T.; Takeda, H.; Nishiwaki, M.; Nishihira, J.; Asaka, M. Protective e_ects of heat shock protein 70 induced by geranylgeranylacetone on oxidative injury in rat intestinal epithelial cells. Scand. J. Gastroenterol. 2006, 41, 312–317.
6. Ohkawara, T.; Takeda, H.; Kato, K.; Miyashita, K.; Kato, M.; Iwanaga, T.; Asaka, M. Polaprezinc (N-(3-aminopropionyl)-l-histidinato zinc) ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. Scand. J. Gastroenterol. 2005, 40, 1321–1327.
7. Qin, Y.; Naito, Y.; Handa, O.; Hayashi, N.; Kuki, A.; Mizushima, K.; Omatsu, T.; Tanimura, Y.; Morita, M.; Adachi, S.; et al. Heat shock protein 70-dependent protective e_ect of polaprezinc on acetylsalicylic acid-induced apoptosis of rat intestinal epithelial cells. J. Clin. Biochem. Nutr. 2011, 49, 174–181.
8. Xue, H.; Sufit, A.J.D.; Wischmeyer, P.E. Glutamine therapy improves outcome of in vitro and in vivo experimental colitis models. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2011, 35, 188–197.
9. Burress, G.C.; Musch, M.W.; Jurivich, D.A.;Welk, J.; Chang, E.B. E_ects of mesalamine on the hsp72 stress response in rat IEC-18 intestinal epithelial cells. Gastroenterology 1997, 113, 1474–1479.
10. Baumgart, D.C.; Vierziger, K.; Sturm, A.;Wiedenmann, B.; Dignass, A.U. Mesalamine promotes intestinal epithelial wound healing in vitro through a TGF-_-independent mechanism. Scand. J. Gastroenterol. 2005, 40, 958–964.
11. Musch, M.W.; Hayden, D.; Sugi, K.; Straus, D.; Chang, E.B. Cell-specific induction of hsp72-mediated protection by glutamine against oxidant injury in IEC18 cells. Proc. Assoc. Am. Physicians 1998, 110, 136–139.
12. Tomasello, G.; Rodolico, V.; Zerilli, M.; Martorana, A.; Bucchieri, F.; Pitruzzella, A.; Gammazza, A.M.; David, S.; Rappa, F.; Zummo, G.; et al. Changes in immunohistochemical levels and subcellular localization after therapy and correlation and colocalization with CD68 suggest a pathogenetic role of Hsp60 in ulcerative colitis. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2011, 19, 552–561.
13. Ulmansky, R.; Landstein, D.; Moallem, E.; Loeb,V.; Levin, A.; Meyuhas, R.; Katzavian, G.; Yair, S.; Naparstek, Y. A Humanized Monoclonal Antibody against Heat Shock Protein 60 Suppresses Murine Arthritis and Colitis and Skews the Cytokine Balance toward an Anti-Inflammatory Response. J. Immunol. 2015, 194, 5103–5109.
14. Vernia, P.; Monteleone, G.; Grandinetti, G.; Villotti, G.; Di Giulio, E.; Frieri, G.; Marcheggiano, A.; Pallone, F.; Caprilli, R.; Torsoli, A. Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis: Randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Dig. Dis. Sci. 2000, 45, 976–981.
15. Ren, H.; Musch, M.W.; Kojima, K.; Boone, D.; Ma, A.; Chang, E.B. Short-chain fatty acids induce intestinal epithelial heat shock protein 25 expression in rats and IEC 18 cells. Gastroenterology 2001, 121, 631–639.
16. Tralongo, P.; Tomasello, G.; Sinagra, E.; Damiani, P.; Leone, A.; Palumbo, V.; Giammanco, M.; Di Majo, D.; Damiani, F.; Abruzzo, A.; et al. The role of butyric acid as a protective agent against inflammatory bowel diseases. EuroMediterranean Biomed. J. 2018.
17. Tao, Y.; Hart, J.; Lichtenstein, L.; Joseph, L.J.; Ciancio, M.J.; Hu, S.; Chang, E.B.; Bissonnette, M. Inducible heat shock protein 70 prevents multifocal flat dysplastic lesions and invasive tumors in an inflammatory model of colon cancer. Carcinogenesis 2009, 30, 175–182.
18. Hu, S.; Zhu, X.; Triggs, J.R.; Tao, Y.; Wang, Y.; Lichtenstein, L.; Bissonnette, M.; Musch, M.W.; Chang, E.B. Inflammation-induced, 30UTR-dependent translational inhibition of Hsp70 mRNA impairs intestinal homeostasis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009, 296, G1003–G1011.
19. Abdullah Hoter; Hassan Y. Naim. The Functions and Therapeutic Potential of Heat Shock Proteins in Inflammatory Bowel Disease- An Update. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5331; doi:10.3390/ijms20215331
© 2019 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).