2000년대 초반부터 지금까지 암 환자 치료에 병행 사용해 온 우리나라의 고주파 온열 암 치료가 종합적인 표준지침을 마련하지 못한 현실 속에, 제대로 된 온열 암 치료 프로토콜을 갖추고 있는 유럽의 장비 하이딥600WM의 치료 가이드라인을 칼럼 56편부터 소개를 이어오며 표준 프로토콜 제정이 이뤄지길 바라는 마음을 전하는 다섯 번째 시간이다.
지난 편에서는 고주파 온열 암 치료기 하이딥600WM 장비에 탑재된 암종별 치료 프로토콜과 해당 종양 치료 시 세션별 출력 및 냉각 온도 가이드라인 중 SCI급 저널 중 하나인, Clinical and Translational Oncology 2020년 발행판에 실린, 예후가 좋지 않은 뇌전이 암 환자 대상 방사선치료와 고주파 온열 암 치료 병용의 전향적 임상 시험에 적용된 두경부/뇌종양/연부 육종 치료 프로토콜을 전하는 시간을 가졌으며 오늘은 하복부에 위치한 종양인 항문암과 방광암 그리고 직장암과 난소암, 전립선암, 자궁경부암의 치료 프로토콜과 레퍼런스를 전하도록 하겠다.
골반 종양 (하복부에 위치한 암)
국소 온열 암 치료 시 열 확산 측면에서, 골반 부위는 해부학적 지형 수준을 제외하고는 복부 부위와 구별할 수 없다. 종양 병리학적 장기는 주로 복강 내부에 위치하며, 복강 내 큰 혈관에 의해 열 확산이 촉진된다. 따라서 치료할 부위의 중심에 관한 한, 골반 장기를 포함하는 하복부를 구분하는 것이 더 정확하다. 골반의 위쪽 가장자리를 따라 가상의 선(복부 골반선)으로 위쪽 경계를 정하고 회음부를 아래쪽 경계로 정하여 골반장기를 포함하는 하복부와 복부 골반선에서부터 흉복부선을 따라 끝나는 횡격막 내부와 늑골 가장자리 뒤에 위치한 복부 장기를 포함하는 상복부로 구분하는 것이 더 정확하다 (후복막에 위치한 췌장은 제외). 이러한 구분은 특히 큰 암 덩어리가 있는 경우 깊이에 따라 다른 위치에 놓인 장기를 가열하는 것이 얼마나 복잡한지를 이해하는 데 중요하다.
이러한 병변을 치료할 때는, 최대 작동 출력이 특히 높아야 하며, 약 400~450W 수준에 도달할 때까지 출력을 높여야 한다. 특히 방광암의 경우 예비 가열 단계에서 약간의 주의가 필요하며, 처음 20분 동안 100~150W의 출력으로 시작하여 200-250W까지 도달하도록 점진적으로 출력을 증가시켜야 한다. 방광암과 항문암을 치료할 때는 직경이 작은 안테나를 사용할 것을 권고하며, 직장, 전립선, 자궁경부 및 난소암에는 직경이 큰 안테나를 사용하는 것이 좋다. 하지만, 환자의 체격(키와 몸무게, 체적 두께)에 따라 안테나 선택을 달리 할 수 있다. 방광암 치료 시, 가온 부위의 두께를 줄이고 과도한 체액으로 인해 발생할 수 있는 과열을 예방하기 위해 치료 시작 전에 방광을 비워둘 수 있도록 환자에게 안내하는 것이 바람직하다. 특히, 피하지방의 두께가 3cm를 초과하는 비만의 경우에는, 냉각수 온도를 10~14℃로 설정하여 피부를 식혀야 한다.
온열치료 세션의 빈도는 화학요법 또는 방사선요법과의 조합에 따라 다르다. 따라서 온열요법은 화학요법 프로토콜에 따라 시행되며, 메트로놈 화학요법의 경우 주당 1회에서 3주마다 1~2회까지 투여 빈도가 다양하다. 온열요법을 방사선요법과 병행하는 경우, 방사선요법 주기를 활용하여 방사선요법의 일부 또는 전체 기간 동안 주당 2~3회 투여하는 것이 좋다.
이러한 유형의 투여 사례는 "Atzelsberg" 연구 그룹(각주 1)이 전립선암 재발에 관한 연구에서 찾아볼 수 있다[표 1]. 이 연구에서는 방사선 치료 주기의 2/3 동안 주 2회, 총 10회에 걸쳐 온열 요법을 시행하는 것을 확인할 수 있다. 골반 종양치료를 위한 온열요법 효과를 인정하는 임상시험들을 장기별로 분석한 결과는 다음과 같다:
▲[표 1] 하복부 종양- 항문암과 방광암 치료를 위해 제시된 하이딥600WM의 표준 프로토콜
방광암
Strotski의 오래된 연구는 최근 Colombo에 의해 확인되었으며, Colombo는 온열치료와 Mitomycin-C로 치료받은 환자 중 질병의 징후 없이 10년 생존율 53%를 보인 반면, Mitomycin-C만 단독으로 투여한 환자의 생존율을 15%를 보였다고 보고했다. 이 환자들의 완전 반응률은 온열치료 후 66%에 달했고 화학 요법만 단독 사용한 경우 22%에 불과했다. 이는 유럽 비뇨기과학회 지침(2015년 판)에서 유망한 치료법으로 간주했지만, 증거 수준(EBM) 2b 유형으로 실험적 치료법으로 포함되었다. 화학요법을 단독으로만 받은 그룹의 79%가 방광 제거를 피할 수 있었던 것에 비해 온열치료를 병행한 환자 그룹은 보다 많은 86%가 방광 전절제를 피한 것으로 나타났다.
Reference
1. Colombo R, Moschini M. Role of the combined regimen with local chemotherapy and Mw-induced hyperthermia for non-muscle invasive bladder cancer management. A systematic review. [Article in Italian] Urologia. 2013 Jul 10;80(2):112-9.
2. Colombo R, Salonia A, Leib Z, Pavone-Macaluso M, Engelstein D. Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-C alone as adjuvant treatment for non- muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). BJU Int. 2011 Mar;107(6):912-8.
항문암
항문암에서 생존율과 괄약근 보존율 측면에서 온열요법의 이점을 평가한 Kouloulias(아테네 대학교)의 무작위 임상 연구에 따르면, 온열요법과 화학요법(Mitomycin C + 5-Fluorouracil) 병행한 결과, 화학요법 단독 시행 시 68%였던 것에 비해 병행치료를 받은 그룹의 96%가 괄약근을 보존했다고 밝혔다. 이 연구에 따르면, 온열요법 시행 시, 5년 암 생존율 곡선도 개선된 것으로 나타났다.
Reference
1. Kouloulias V, Plataniotis G, Kouvaris J, Dardoufas C, Gennatas C, Uzunoglu N, Papavasiliou C, Vlahos L. Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial. Am J Clin Oncol. 2005 Feb;28(1):91-9.
▲[표 2] 하복부 종양-직장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암 치료를 위해 제시된 하이딥600WM의 표준 프로토콜
직장암
국소 진행성 직장암 환자를 대상으로 방사선 치료 및 화학 요법에 온열 요법을 병용한 6건의 무작위 대조 임상시험을 포함한 최근 Cochrane Review에 따르면, 온열 요법을 병행한 환자군에서 완전 관해(CR)율이 유의미하게 높은 수치를 보였으며, 온열요법을 병행한 환자군이 2년 생존율이 더 높았다고 전하였다. Schroeder는 온열요법을 병용한 환자의 22.5%에서 완전 관해(C.R.)를 보인 반면, 온열요법을 시행하지 않은 환자의 경우 완전 관해(C.R.) 비율이 6.7%로 감소했다고 보고했다. 또한, 온열요법으로 인한 직장 절단율도 감소했는데, 신보조 방사선 화학 요법만 시행한 환자는 35%의 괄약근 보존 비율을 보인 것에 비해 온열치료를 병행한 환자는 57%로 보존 비율이 더 높았기 때문이다.
코호트 연구에서 온열치료 후 유사한 완전 반응(23.8%)을 보고했다. 또 다른 연구에서 온열치료는 완화 요법 측면에서도 우수함을 보였는데, 온열치료를 병행하지 않은 환자의 25%가 완전 관해율을 달성한 반면, 온열치료를 병행한 환자의 45%가 완전 관해율을 달성한 것으로 나타났다. 특히, 이전에 방사선 치료를 받은 재발 직장암의 경우 재방사선 치료를 시행할 때 온열치료의 병행이 효과적이었다고 밝혔다.
Reference
1. De Haas-Kock et al. Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, issue 3.
2. Van der Zee and González González. Authors reply. The Lancet 2000; 356:772.
3. Juffermans et al. Reirradiation and hyperthermia in rectal carcinoma: a retrospective study on palliative effect. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1759-66.
Schroeder C1, Gani C, Lamprecht U, von Weyhern CH, Weinmann M, Bamberg M, Berger B. Pathological complete response and sphincter-sparing surgery after neoadjuvant radiochemotherapy with regional hyperthermia for locally advanced rectal cancer compare with radiochemotherapy alone. Int J Hyperthermia. 2012;28(8):707.
4. Sergio Maluta, Mario Romano, Stefano dell’Oglio, Michele Genna,Cristina Oliani, Fabio Pioli, Milena Gabbani, Nadia Marciai, Mario Palazzi.Regional hyperthermia added to intensified preoperative chemo-radiation in locally advanced adenocarcinoma of middle and lower rectum. Int J of Hyperthermia, 2010;26 (2): 108-117.
전립선암
고위험 또는 재발성 전립선암 환자를 대상으로 방사선 치료와 함께 온열치료를 병용한 비임의 임상시험에서 온열요법의 타당성을 전했다. 관찰 기간에 따라 49%~74%에 달하는 생화학적 무병 생존율 측면에서 이 방법의 실현 가능성과 방사선치료와 온열치료에 대한 우수한 반응을 입증했다.
특히, 온열요법은 방사선 치료 후 재발 환자에게 유용하다. 최근에는 수술 후 재발부위 치료에 방사선 치료와 병행하여 온열요법을 시행하고 있다. 독일, 베를린 La Charitè 대학교에서는 온열요법의 실제 효과를 평가하는 임상시험이 진행 중이다. 저선량 방사선 치료 후 재발한 전립선암 환자에게 수술적 치료가 불가능한 경우, 온열치료가 특히 유용할 수 있다.
Reference
Maluta S, Dall'Oglio S, Romano M, et al. Conformal radiotherapy plus local hyperthermia in patients affected by locally advanced high risk prostate cancer: preliminary results of a prospective phase II study. Int J Hyperthermia. 2007 Aug;23(5):451-6.
Hurwitz M. Editorial comment on: Thermotherapy of prostate cancer using magnetic nanoparticles: feasibility, imaging, and three-dimensional temperature distribution. Eur Urol. 2007 Dec;52(6):1661-2.
Kukiełka AM,HetnałM,Dąbrowski T, Walasek T, Brandys P, Nahajowski D, Kudzia R Dybek D, Reinfuss M. Salvage prostate HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia for local recurrence after radiation therapy failure. Strahlenther Onkol. 2013 Dec 8.
Arndt-Christian Mülleret al. Regional hyperthermia and moderately dose-escalated salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer. Protocol of a phase II trial. Radiation Oncology 2015, 10:138.
자궁경부암
최소 4건의 무작위 임상시험에서 진행성 자궁경부암에서 방사선 요법에 온열요법을 병용한 치료의 효능이 입증되었다. 실제로, 완전한 임상 반응(종양의 소멸)이 증가하고, 국소 재발이 감소하며, 추가 독성 없이 생존율이 향상됐다. 권위 있는 과학 저널 Lancet에 2000년에 발표된 네덜란드 로테르담 에라스뮈스 대학교의 Van der Zee의 임상시험 결과가 12년 후, 그의 제자인 Franckena가 검토했으며, 시간이 지나도 변함없이 그 결과가 유지된다는 것을 확인했다. 온열요법과 방사선요법을 병행한 환자군의 5년 생존율이 40%을 보였으나, 방사선요법만 시행한 환자의 5년 생존율은 20%였다는 이 결과를 통해 네덜란드 건강보험협회(Dutch Health Insurance Council)와 미국 식품의약국(FDA)의 권고사항에 온열요법이 포함될 수 있었다. 이 임상시험들은 과학적 검토(Cochrane Database 2010)를 통해 재검토되었으며, 이를 통해 유효성이 확인하였다.
Reference
1. Franckena M. Review of radiotherapy and hyperthermia in primary cervical cancer. Int. Hyperthermia2012;28(6):543-8.
2. Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-Kock DF, Buijsen J, Mastrigt GA, Lammering G, De Ruysscher DK, Lambin P. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervix carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3).
난소암
난소암은 복강 내에서 조기에 전파되는 경향이 있으며, 대부분 3기에 이르러서야 종양 전문의에 의해 발견된다. 따라서, 난소암은 국소-지역적 표적치료를 위한 이상적인 타깃이다. 표준 치료법은 외과적 암 축소와 화학요법이다. 일부 환자에서 환원성 수술 및 HIPEC(복강 내 온열 화학요법)을 사용하여 생존율 향상시킬 수 있다. 수술이 근치적이었던 경우에도, 외과의와 일반적인 임상 기기 검사로는 발견할 수 없는 미세전이가 남아 재발할 수 있다. 화학요법과 온열치료를 결합하여 이 보이지 않는 미세 전이를 제거하고 전반적인 생존율을 개선할 수 있다. 여러 무작위 대조 연구에 따르면, 질병이 진행 단계에 있을 때 복강 내 화학 요법과 온열치료를 결합하면, 5년 생존율이 향상되는 것으로 확인하였다.
Reference
1. Fagotti A, Costantini B, Petrillo M et al. Cytoreductive surgery plus HIPEC in platinum- sensitive recurrent ovarian cancer patients: a case-control study on survival in patients withtwo-year follow-up. Gynecol Oncol 2012;127:502-505.
2. Bae JH, Lee JM, Ryu KS et al. Treatment of ovarian cancer with paclitaxel or carboplatin- based intraperitoneal hyperthermic chemotherapy during secondary surgery. Gynecol Oncol 2007;106:193-200.
3. Ryu KS, Kim JH, Ko HS et al. Effects of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;94:325-332.
4. Munoz-Casares FC, Rufian S, Rubia MJ et al. The role of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of peritoneal carcinomatosis in recurrent ovarian cancer. Clin Tranl Oncol 2009;11:753-759.
5. Evgenia Halkia, John Spiliotis. The role of cytoreductive surgery and HIPEC in epithelial ovarian cancer. JBUON 2015; 20 (Suppl. 1): S12-S28.
다음 칼럼은 고주파 온열 암 치료기 하이딥600WM 소프트웨어에 탑재된 암 종별 치료 프로그램을 소개하는 마지막 편으로 복부 및 상복부에 위치한 암종의 프로토콜에 대해 전하도록 하겠다.
각주
1. Atzelsberg 연구 그룹: 아첼스부르그(Atzelsberg)연구 그룹은 독일 에를랑겐에 위치한 고성 Atzelsberger Kreis(Castle)에서 정기적으로 열리는 온열치료 임상전문가그룹의 회의이다.