온열치료는 화학요법, 방사선요법 및 면역요법 등 암 치료 시 주로 병행하는 요법으로, 임상에서 세포 조직의 온도를 올려 세포 스트레스를 유도하고 면역 반응을 자극하는 방식으로 보조적 치료로 사용되고 있다. 수술하기 어려운 종양의 경우, 고온의 열을 통해 열 민감성을 높여 방사선 치료의 효과를 향상시키고 항암 약물의 흡수를 도와 종양 괴사를 촉진할 목적으로 이용된다. 열은, 암 치료 이외에도 인체의 다른 여러 질환에 적용하는 지지적 요법으로서의 온열치료는 오래전부터 임상에서 활용되고 있다.
오늘 칼럼에서는 최근 전 세계에서 가파른 상승세를 보이는 염증성 장질환(IBD: Inflammatory Bowel Disease)치료에 온열요법의 가능성에 대해 알아보고자 한다. IBD에 대표적인 질환으로는 크론병(CD: Crohn’s Disease)과 궤양성 대장염(UC: Ulcerative Colitis)이 있다.
필자는 최근 독일온열종양학회장인 사힌바스 박사와 이탈리아 파도바 대학병원의 교수이자 세레나 메디칼센터장인 말루타 교수와의 서신교환을 통하여 독일을 비롯한 유럽의 치료 경향을 살핀 결과, 임상에서 치료 약물과 함께 온열치료를 IBD에 적용하고 있다는 점에 주목했다. 최근 국내에서도 IBD에 온열치료 적용 가능성에 대한 의료진의 관심과 문의가 높아지는 추세이다. 따라서 직접적인 임상 근거는 아직 제한적이지만, IBD의 치료에 있어 온열치료의 보완적 접근이 IBD환자와 의료진의 관심에 부응하고 도움이 되고자 이번 칼럼의 주제로 삼았다.
염증성 장 질환(IBD)이란, 장의 항상성 조절 장애를 의미하는 위장관의 만성 염증성 질환이다. 임상적으로 염증성 장 질환은 위장관의 모든 부위에 영향을 미칠 수 있는 크론병(CD)과 대장에 국한된 병리를 보이는 궤양성 대장염(UC)이 대표적이다 ([그림 1] 참조). 실제로 IBD를 유발하는 정확한 메커니즘에 대한 완전한 지식은 아직 모호하지만, IBD의 발병에 기여하는 몇 가지 요인이 확인된 상태이다.
[그림1] 염증성 장 질환(IBD)의 주요 형태인 크론병과 궤양성 대장염의 위치와 위장관(GIT) 내 감염 부위(붉은색)의 패턴 측면에서 주요 차이점을 보여주는 도식화
Kaser, A. (2010) 등, Maloy, K. (2011) 등에 따르면, IBD는 유전적 소인, 환경적 요인, 흡연, 식이 요인, 장내 미생물, 면역 체계의 기능 변화 등 다각적인 요인에 의해 발생한다고 보고했다. 이러한 요인과 숙주의 선천성 면역 사이의 복잡한 상호작용에 의해 질병 유발 가능성이 있음을 알 수 있다.
이러한 관찰에 따라 Chotikatum, S.(2018) 등은 IBD에서 수치가 자주 상승하는 TNFα, MCP 1 및 IL-1 β를 포함한 전 염증 매개체가 소포체(ER) 스트레스를 유도하고 장 브러시 경계 막의 주요 단백질의 기능과 이동을 변화시킬 수 있음을 밝혀냈다. 앞서 언급한 복잡한 요인과 중복되는 메커니즘, 그리고 IBD의 이질적인 특성으로 인해 이 질환은 최근 '복잡하고 가변적인' 성격의 질환임을 Fiocchi, C.(2018) 등에 의해 확인됐다. 여기에는 열충격 단백질(HSP)이 관여하는 것으로 보인다.
HSP(Heat Shock Protein)는 모든 원핵 세포 및 진핵 세포에서 보편적으로 발현되는, 고도로 보존된 스트레스 유발 분자이다. Chatterrjee, S.(2017) 및 Jee, H.(2016) 등은 이 단백질을 분자 질량에 따라 10~170kDa(달톤)의 6가지 주요 계열 - HSP110(HSPH), HSP90(HSPC), HSP70(HSPA), HSP60과 HSP10(HSPD와HSPE), HSP40(DNAJ), Small HSPs (HSPB)로 분류했다.
Mattoo, R. (2014), Richter, K. (2010) 등은 기능적으로 볼 때, HSP는 ATP(아데노신3인산; 세포의 에너지원) 요구 사항이 다르고 고분자량 HSP는 적절한 기능을 위해 ATP가 필요하므로 "ATP 의존성"이라고 하며, 저분자량 HSP(또는 작은 HSP, sHSP) 는 "ATP 독립성"으로 분류하였다. HSP의 주요 기능은 새로 합성된 단백질의 접힘, 잘못 접히거나 변성된 단백질의 재접힘, 그리고 단백질의 비정상적인 응집 반응 등을 총칭해 샤프론(Chaperone) 활동을 한다고 알려져 있다.
또한 Vihervaara, A.(2014), Lindquist, S.(1986)등에 따르면, HSP는 분비 및 면역 기능 외에도 다른 세포 구획 간의 단백질 이동과 수송 기능을 한다. HSP의 발현은 주로 열충격 인자 1(HSF1) 및 기타 전사인자가 변이 샤프론 단백질의 전사를 조절하는 열충격 반응(HSR)을 통해 조절된다. 이와 관련하여 HSP에 대한 자세한 소개는 필자의 칼럼 “제10편 온열치료의 작용기전_전신온열요법과 면역_2부”를 참조하시기를 바란다.
특히, HSP는 특정 구성원이 비스트레스 조건에서 지속적으로 발현되거나 특정 스트레스 인자에 의해 유도됐을 때, 발현/과발현되는 구성적 또는 유도적 발현 패턴을 각각 보인다고 보고되고 있다. 실제로 열 스트레스, 독성 물질, 저산소증, 중금속, 조직 발달 및 분화와 같은 많은 생리적 및 환경적 스트레스 요인이 장 상피 세포에서 HSP의 높은 발현을 유도할 수 있다([그림 2] 참조).
[그림2] 장 상피 세포에서 HSP 발현을 유도하는 인자. 고열, 장 감염, 독소 및 약물과 같은 다양한 스트레스에 반응하여 활성화된 삼중 열 충격 인자(HSF)가 핵으로 이동하여 HSP 유전자의 프로모터 영역에 있는 열 충격 요소(HSE)와 결합하여 HSP 전사를 촉발한다.
HSP의 상향 조절은 여러 병리학적 상태와 염증 과정을 수반하며 류머티즘성 관절염, 죽상 경화증, 당뇨병, 중증 근무력증 및 IBD 등 다양한 자가 면역 및 만성 염증 질환의 발병과 관계가 있다고, 보고되고 있다.
다음주 칼럼에서는 IBD의 전임상 임상 연구에서 치료 전략으로서 HSP의 조절제에 대한 상세한 소개를 전하도록 하겠다.
References:
1. Kaser, A.; Zeissig, S.; Blumberg, R.S. Inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28, 573–621.
2. Maloy, K.J.; Powrie, F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature 2011, 474, 298–306.
3. Holleran, G.; Lopetuso, L.; Petito, V.; Graziani, C.; Ianiro, G.; McNamara, D.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F. The Innate and Adaptive Immune System as Targets for Biologic Therapies in Inflammatory Bowel Disease. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2020.
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7. Jee, H. Size dependent classification of heat shock proteins: A mini-review. J. Exerc. Rehabil. 2016, 12, 255–259.
8. Mattoo, R.U.H.; Goloubino_, P. Molecular chaperones are nanomachines that catalytically unfold misfolded and alternatively folded proteins. Cell. Mol. Life Sci. 2014, 71, 3311–3325.
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12. Sai, H.; Hancock,W.W.; deZoeten, E.F. M1746 Inhibition of the HSP90 in FOXP3+ Tregs as a Novel Therapeutic Approach to Experimental Colitis. Gastroenterology 2010, 138, S-410–S-411.