▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

지난 46편 칼럼에 이어 재발 유방암의 온열치료 사례: 기존 연구와 문헌을 중심으로 추가적으로 소개하고자 한다.

Valdagni R, (1988) 등은 방사선 치료와 표재성 온열요법을 병행한 후 N3 경부 결절에 대한 결과를 발표했는데, 그 이후로도 1,700명 이상의 환자가 무작위 임상시험에 참여했으며, 온열요법과 방사선 요법 또는 방사선 화학요법과 온열요법을 병용한 경우가 방사선 요법 또는 방사선 화학요법 단독에 비해 훨씬 더 나은 결과를 보였다.

1991년 Perez CA, (1991) 등이 발표한 최초의 무작위 시험에서, 표면적 측정이 가능한 종양이 있는 환자에서 방사선 치료에 온열요법을 추가할 경우 방사선 치료만 단독 시행할 때와 비교하여 국소 조절이 유의하게 증가하지 않는 것으로 나타났다. 하지만, 이는 방사선 치료의 품질이 낮고 가열 기술이 부적절했기 때문으로 밝혀졌다. 이후, 하위 환자 그룹을 평가한 동일한 연구를 분석한 결과, 병변 직경이 3cm 이하인 유방암 재발 환자에서 온열요법과 병행한 치료의 완전 반응률이 52%로 방사선 단독 치료의 39%에 비해 더 높았다[표 1].

[표 1] 유방암 재발에 대한 선별된 온열요법 임상시험: 완전 반응 요약

Vernon CC, (1996) 등이 5건의 방사선/온열치료(RT/HT) 3상 임상시험을 공동 분석한 결과, 국소 재발성 유방암에 대해 방사선과 온열요법 병행치료가 재조사 단독 치료보다 더 나은 것으로 나타났다. 방사선+온열치료의 완전 반응률은 59%로, 고용량 일반 방사선 또는 저선량 재방사선 단독 치료 그룹의 41%(p <0.001)에 비해 높았다.

이전에 방사선 치료를 받은 부위에 다시 병변이 발생한 환자에서 가장 큰 효과가 관찰되었고(방사선+온열치료 57% vs 방사선 단독 31%), 독성 증가는 관찰되지 않았다. 또한 온열요법을 방사선에 추가했을 때 3년 국소 조절률이 더 높았다(40% vs 20%).

Jones EL, (2005) 등 미국 노스캐롤라이나주 듀크대학교에서 실시한 표재성 병변에 대한 온열요법 유무에 따른 무작위 3상 방사선 치료 시험 결과가 발표되었는데, 65%는 유방암 또는 흉벽 재발을 경험했다. 방사선 단독 치료군의 완전 반응률 42.3%에 비해 병용 치료군의 완전 반응률은 66.1%였다. 온도 매개변수인 '43°C에서 누적 등가 시간(CEM 43°C T90)'이 완전 반응률의 강력한 예측 인자였다(단일 치료점의 90% 초과). 재방사선 치료와 함께 온열치료를 받은 환자의 완전 반응률은 68.2%로 방사선 단독 치료 그룹의 23.5%에 비해 병용 치료의 효과가 가장 크게 나타났다. 온열요법 추가의 독성은 낮았으며 일반적으로 1급 화상이 보고되었고 3도 화상을 경험한 환자는 3명에 불과했다.

Zagar T, (2010) 등은 방사선 재조사를 동반한 온열치료가 1차 치료 후 수술 불가능한 흉벽 재발암에 대한 완화 치료로 매우 적합하다고 보고했다. 이는 듀크대학교의 후향적 연구에서 전체 코호트의 전체 생존기간이 14.3개월로 나타났는데, 이 환자들은 이전에 방사선 치료(85%)와 시스템 치료(89%)를 받은 경험이 많은 환자들이었으며 반응에 따라 환자를 분석한 결과, 완전 반응을 보인 환자(80%)의 전체 생존기간 중앙값은 23개월이었고 부분 반응을 보인 환자(20%)의 전체 생존기간 중앙값은 5.4개월이었다(p = 0.01).

Kouloulias VE, (2002) 등은 국소 재발성 유방암에 리포좀 독소루비신(Caelix®), 방사선 재조사 및 온열요법을 투여한 1상/2상 연구에서 모든 환자에서 객관적 측정이 가능한 반응이 나타났으며 20%의 완전 반응이 나타났음을 보고했다. 연구팀은 약물 주입과 온열요법 사이의 시간이 12시간을 초과하지 않고 온도 T90이 44°C를 초과하지 않을 때 가장 좋은 결과를 얻었다고 보고했다.

Zagar T, (2014) 등은 리포좀 독소루비신과 방사선 재조사 및 온열요법을 병행한 1상 임상 연구에서 국소적으로 재발한 유방암 환자에서 5년 무진행 생존율(89%)이 우수하게 나타났다고 보고했는데 이는 CEM 43°C T90 매개변수 반응과 상관관계에 있었다. 이러한 삼중 방식(Tri-modality) 실험을 통해 온열요법 및 리포좀 독소루비신과 결합한 방사선 재조사의 가능성과 실험 시 달성된 온도 수준 간의 상관관계, 약물과 온열요법 전달 사이의 시간 간격의 중요성이 확인되었다. 실험 결과에 따르면 독소루비신을 함유한 온도 민감성 리포솜(ThermoDox®)을 유리 독소루비신 또는 기존 리포솜에 캡슐화된 독소루비신 대신 투여했을 때 약물 방출에서 더 나은 결과가 나타났기 때문이다.

지난 칼럼 46편과 오늘 칼럼에서 언급한 모든 연구는 동일한 결론에 도달한다: 일부 환자 그룹에서 온열요법과 방사선 치료를 결합한 방식은 이전에 방사선을 조사한 부위에 국소 재발성 유방암이 있는 환자에서 급성 및 후기 독성을 제한적으로 증가시켜 임상 반응과 국소 조절을 향상시킨다는 점이다.

2014년, 네덜란드는 암 치료 가이드라인에 유방 재발에 대한 온열요법을 포함했으며, 미국 종합 암 네트워크 가이드라인(NCCN-Breast Cancer, MS-24, 2007)에서는 유방 재발 치료에 온열요법을 권장하고 있다.

온열요법은 유럽 육종 네트워크 실무 그룹(유럽종양학회(ESMO))의 임상 진료 지침에도 포함되어 있으며, 2014년 독일 부인종양학 실무그룹(AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie)) 유방위원회에서 발표한 권고안에서 국소 재발성 유방암의 치료는 가능한 한 완전 절제를 권하며, 이전에 방사선 조사가 없었던 경우 방사선 치료가 필요하고, 이전에 방사선 조사를 받은 부위가 재발한 경우 재방사선 시행을 포함하지 않는다.

그렇지만, AGO 권고안의 국소 재발 챕터에서는 과거 보고된 데이터에 근거하여, 절제술에 적합하지 않고 방사선 조사 치료를 받은 환자의 치료 방법으로 온열요법과 결합한 저선량 재조사를 추가해야 한다고 권장한다.

영국 임페리얼 칼리지 런던(ICL)의 외과 및 종양학과 Januszewski A, (2014) 등은 란셋(Lancet Oncology)에 <암치료에 있어서 온열요법: 성숙기에 접어드는가?> 라는 제하의 기고문을 통해 회의론은 종종 정당화되지만, 데이터가 증가하고 있고 진행 중인 연구의 설계는 견고하다며 온열요법은 유망한 암 치료법임을 주장했다. 이제 그 후로도 10년이 흐른 지금 온열요법은 마땅히 주목받아야 할 때이다.

※ 본 칼럼은 2015 S. Karger GmbH, Freiburg 소속 Breast Care(16 October 2015) 온라인 출판물을 참조하였음을 밝힙니다.

References

Sergio Maluta, Merel W. Kolff: Role of Hyperthermia in Breast Cancer Locoregional Recurrence: A Review. Breast Care 2015;10: 408-412.

Dutch Institute for Healthcare Improvement (CBO), Dutch Consultative Committee on Breast Cancer (NABON): Richtlijn behandeling van het mammacarcinoom, section 5: Locoregionaal recidief mammacarcinoom. Alphen a/d Rijn, Van Zuiden Communications BV, 2002, pp 91–110.

European Sarcoma Network Working Group: Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25: 102–112.

Hanf V, Schutz F, Liedtke C, Thill M; on behalf of the AGO Breast Committee: AGO recommendations for the diagnosis and treatment of patients with advanced and metastatic breast cancer: update 2014. Breast Care 2014; 9: 202–209.