칼럼 71편부터 소개하고 있는 독일 온열종양학회가 발간한 고주파 온열암치료 가이드라인, 그 세 번째 이야기이다. 이번 3부에서는 고주파 온열치료의 형태와 영향, 효과 및 상호작용, 그리고 국소 온열치료의 특징에 대해 다룰 예정이다.
3. 온열치료(hyperthermia)의 형태와 영향
2004년 일본에서 열린 Kadota Fund International Forum의 임상 전문가 그룹은 근본적으로 인식되고 있던 온열치료의 형태에 대해 [그림 1]과 같이 합의했다. [1]
[그림 1] Different hyperthermia techniques – 출처: local hyperthermia Guideline book by DGHT
국소 온열치료는 크게 비침습 방식과 침습 방식으로 나뉜다. 비침습 방식에는 안테나 시스템(radiative)과 정전용량(capacitive) 시스템이 있으며, 침습 방식으로는 관내 온열치료와 주입형 철 나노 입자를 활용하는 간질성(間質; interstitial) 온열치료가 있다.
침습(삽입) 방식 중 관내 온열치료는 종양이 자리한 조직 내부 깊숙한 곳에 가느다란 카테터, 바늘 또는 특수 어플리케이터를 종양 부위에 직접 삽입하여 열을 가한다. 반면 간질성 온열치료는 주입된 물질에 외부 고주파, 마이크로파 또는 자기장으로 열을 가함으로써 종양 세포를 손상시키고 주변 조직의 손상은 최소화하는 방식이다. 비침습적 온열치료는 표재성(superficial) 및 심부(deep) 질환에 적용한다. 이는 정전용량 결합 전극(capacitively coupled electrodes) 장비나 방사형 고주파 장비(radiative high-frequency equipment)를 통해 국소 부위에 온열치료를 시행하는 방식이다. 특수한 형태의 온열치료인 체강 내 정전용량 전립선 온열요법도 있으나, 이는 본 가이드라인에서 다루지 않는다.
정전용량 결합 기술(용량성 결합 기술)은 국소 온열치료의 광범위한 임상 현장에서 적용중이며, 특히 독일과 전 세계에서 가장 빈번히 사용되고 있다.
따라서 본 가이드라인에서는 비침습적(신체 외부에서 적용하는) 정전용량 고주파 국소 온열치료 기술만을 다룬다.
3.1 RF온열치료의 효과와 상호작용
RF 국소온열치료가 방사선 감작(radiosensitizing)과 항암제 감작(chemosensitizing) 또는 세포독성(cytotoxic) 효과의 정도(가산성, 초가산성, 상승효과)는 다음 요인에 따라 달라진다.
· 종양 부위와 주변 조직의 온도
· 종양과 주변 조직이 전자기장 및/또는 주파수/주파수 변조에 대한 반응 여부
· RF 온열치료의 단독 적용 또는 방사선/항암제 치료와의 병용 적용 여부
정전용량 온열치료에서 전자기장이 종양세포 사멸(tumoricidal)에 어느 정도 기여하는지, 그리고 전자기장과 그로부터 유발되는 조직 가온이 항종양 효과를 향상시키는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
이러한 본질적인 정보를 얻기 위해서는 추가적인 과학적 연구가 필요하며, 이는 단기적으로 수행함이 바람직하다. 여러 임상 관찰과 동물실험 및 종양세포 실험 결과들이 이를 뒷받침하는 것으로 보인다. [2, 3, 4]
4. 국소 고온치료(local hyperthermia)의 특징
현재까지는 종양별 또는 장기별 치료 표준이 마련되어 있지 않다. 따라서, 서로 다른 국소 RF(고주파) 정전용량(capacitive) 심부 온열치료의 임상적 잠재력을 비교하거나, 각 정전용량 온열치료 방식의 에너지 투입량과 그 정량적·정성적 효과를 객관적이고 보편적으로 적용 가능한 결과를 제시하기가 어렵다.
[그림 2] Dielectric between charged poles – 출처: local hyperthermia Guideline book by DGHT
정전용량방식 온열치료에서 종양 조직 내 도달 온도를 검증하는 방식의 품질 보증은 주요한 방법론적 문제이다. 예를 들어, 온도 측정 시 점 단위(spot), 면적(area), 혹은 부피(volume) 측정 중 어떤 방식을 선택할 것인가 하는 문제가 제기된다. 부피 측정이 가장 바람직하지만, 이를 위해서는 막대한 시간과 노력이 필요하다. 또한 환자마다 병리생리학적 특성이 다르며, 동일한 환자 내에서도 치료 시점이나 부위에 따라 차이가 발생할 수 있다.
병리생리학적으로 종양 조직 내 혈류(perfusion)는 매우 불규칙하며, 열 발생은 관심 영역(ROI) 내 혈관의 위치와 크기, 그리고 냉각 효과를 유발하는 혈류량에 크게 의존하게 된다. 마지막으로, 열 용량(heat dose)을 정의하는 데는 다음과 같은 근본적인 문제가 있다.
· 높은 온도를 짧게 적용하는 것이, 약간 낮은 온도를 긴 시간 적용하는 것과 동일한 효과를 내는가?
· 온도와 적용 시간은 체온 및 치료실 온도와 어떤 상관 관계가 있으며, 어떠한 기준을 설정해야 하는가?
· 강한 전자기장이 더 큰 세포독성(cytotoxic)을 보이는가, 오히려 낮은 에너지 투입 시 그 효과가 약화되는가?
심부 신체 조직에서의 RF 온열치료의 원리
두 전극 사이 유전체의 종류는 가열 효과를 좌우하는 핵심 요소이다. 유전체 내 모든 이온(전하를 띤 입자)은 전자기장(Electro-Magnetic Fields)에 반응하여 이동하고, 그 과정에서 열이 발생한다. 이온은 모든 세포와 세포 간 공간에 존재한다. 그러나 가장 강한 효과는 유전체에 쌍극자(dipole)가 존재할 때 나타난다. 여기서 유전체는 상·하부 전극 사이에 위치한 매질(인체를 포함한 피부 및 연부조직)이며, 전극은 인체 표면과 가능한 한 넓게 접촉하도록 설계된다. 인체 조직은 주로 물로 이루어져 있고, 물 분자는 대표적인 쌍극자다. 쌍극자는 부분적으로 음전하를 띠는 산소 원자와 부분적으로 양전하를 띠는 두 개의 수소 원자가 서로 반대쪽에 위치하는 비대칭적인 구조를 의미한다. 이러한 전기적 불균형 상태 때문에 RF전자기장이 가해지면 물 분자는 전기장 방향으로 정렬된다([그림 3] 참조).
[그림 3] Dipole structure of water– 출처: local hyperthermia Guideline book by DGHT
전기장(정전용량 결합)을 통한 에너지 전달 방식에서는 전극은 축전기(capacitor)처럼 작동하고, 환자의 신체는 유전체(절연체)의 역할을 한다. 전극(2~4개) 사이에 전기장이 형성된다. 정전용량 결합에서는 8 MHz, 13.56 MHz, 최대 27 MHz의 반송파 주파수를 사용한다. 이 주파수 범위에서 일정량의 에너지(단위: W)를 조직에 전달할 수 있다. 단위 시간당 더 많은 출력 에너지(단위: J)를 공급할수록, 원칙적으로 조직의 온도 상승 효과가 커진다([그림 4] 참조).
[그림 4] The higher the applied energy over a unit of time, the greater the temperature impact– 출처: local hyperthermia Guideline book by DGHT
RF국소온열치료의 제한적 요인은 피하 지방 조직이다. 비만 환자의 경우 지방이 과도한 에너지를 흡수하여 심부까지 충분한 온도가 전달되지 않으며, 오히려 지방 조직 내부에 축적된 열로 인해 통증을 동반한 흉터 결절(‘화상 결절=홍반’)이 생길 수 있다.
이 밖에도, 다음과 같은 물리적 요인들이 열 발생에 영향을 미쳐 장비별로 큰 차이를 만든다.
· 전극의 크기(개별 및 전극 간 상대적 크기)
·사용 반송파 주파수 영역대 (시판 장비의 경우: 8 MHz, 13.56 MHz, 27 MHz)
·적용 전력(최대:150W, 400W, 600W, 800W 또는 1,600 W – 일본, Thermotron 등)
·설계에 따른 조건(예: 활성 치료 전극의 수, 다양한 크기·형태의 원형 냉각수 전극, 냉각수 순환 유무)
·전극의 크기
·필요 시, 치료 전극 표면에서의 능동적 냉각 – 장비 특성에 맞춘 조정 포함
이어지는 칼럼 4부에서는 국소 온열치료의 전임상 결과와 시험 그리고 임상에서 주로 사용하고 있는 정전용량방식 장비의 유형과 특성에 대해 다룰 예정이다.
References.
1. van der Zee J, Vujaskovic Z, Kondo M, Sugahara T: The Kadota Fund International Forum 2004 – clinical group consensus. Int J Hyperthermia 2008; 24(2): 111–22
2. Renner H: Strong Synergy of Heat and Modulated Elektromagnetic Field in Tumor Cell Killing. Strahlenther Onkol 2009; 2: 121–126
3. Wust P, Ghadjar P et al.: Physical potentials of radiofrequency hyperthermia with amplitude modulation. ESHO 2019 Warschau.
4. Wust P, Stein U, Ghadjar P: Non-thermal membrane effects of electromagnetic fields and therapeutic applications in oncology. Int J Hyperthermia 2021; 38(1): 715–731
5. van der Zee J, Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA: Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumors: a prospective randomized multicentric trial. Lancet 2000; 335: S. 1119–1125
6. van der Zee J, van der Holt B, Rietveld PJ, Helle PA, Wijnmaalen AJ, van Putten WL, van Rhoon GC: Reirradiation combined with hyperthermia in recurrent breast cancer results in a worthwhile local palliation. Br J Cancer 1999; 79(3–4): 483–90
7. Vaupel PW, Kelleher DK: Pathophysiological and vascular characteristics of tumours and their importance for hyperthermia: heterogeneity is the key issue. Int J Hyperthermia 2010; 26(3): 211–23