▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

지난 칼럼을 통해 진행성 위장관 종양 환자를 대상으로 wIRA(위라) 전신 온열요법과 PD-1 단일클론 항체의 조합을 사용한 병합 치료 임상시험의 개요와 효능 그리고 큰 이상 반응률은 없었다는 보고를 집중적으로 소개한 바 있다. 오늘은 그 마지막 내용으로, wIRA(위라) 전신 온열요법 병행 치료의 안전성과 암환자 삶의 개성 효과에 대한 내용을 전하도록 하겠다.

[그림 1] 온열요법의 안전성 및 삶의 질 개선 효과

(A) 간 기능 및 신장 기능 검사. (B) 혈액 정기 검사. (C, D) HIT 전후의 KPS 점수 및 QOL 점수 변화. p< 0.05.

온열요법과 관련된 부작용 측면의 평가 외에도, [그림 1] (A), (B)에 제시된 바와 같이 온열치료 전후의 다양하고 중요한 혈액 지표의 변화도 기록했다. 또한, 온열요법 전후의 KPS와 QOL점수를 조사한 결과([그림4] (C), (D) 참조) 두 점수 모두 개선되었지만, 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.

마지막으로 온열요법을 받기 전과 후의 참가자들의 혈액 면역 세포 아형을 분석하여 온열요법의 시너지 효과의 메커니즘을 탐구한 결과([그림 2] 참조), 온열치료 후 종양 면역 활성화 세포의 수치가 증가한 것을 발견했다.

[그림 2] 면역 세포 아형 분석 <온열요법 전후의 다양한 면역 세포의 변화. p 0.05.>

이 연구를 통해 MSS/pMMR 표현형을 가진 GIT(진행성 위장관 종양) 환자에서 면역 치료의 효능을 개선할 방법을 모색하였다. 본 연구팀은 수많은 연구에서 밝혀진 온열요법의 시너지 메커니즘을 바탕으로, MSS/pMMR 표현형을 가진 GIT 환자를 대상으로 온열요법을 적용하여, 이 전향적 연구를 수행하여 고무적인 예비 결과를 얻게 되었다.

Guan WL, (2023)등, Ni Y, (2023) 등의 연구를 비추어 보면 GIT를 대상으로 하는 전향적 임상시험은 ECOG 0-1(각주 1) 인 환자를 대상으로 하는 경향이 있는 반면, ECOG 점수가 ≥2인 환자는 면역요법과 관련된 전향적인 임상시험에 참여하는 것이 거의 드물다는 것을 알 수 있다.

앞서 소개한 시험과는 달리, 온열요법의 효과와 안전성을 탐색하기 위해 ECOG 점수가 ≥2인 환자 12명(67%)이 본 임상 시험에 참여했다. 모든 환자는 TNM 병기 IV의 전이가 있었으며 최소 3회 이상의 치료를 받았다. 구체적으로 이전에 16건(88.9%), 18건(100%), 12건(66.7%)의 수술, 화학요법, 표적 치료를 제각기 받은 경험이 있다. 이 환자들은 이러한 모든 치료법에 내성이 생겨 치료 옵션이 크게 제한된 상태였다. 8명의 환자는 불일치 복구 유전자 발현에 대한 완전한 면역조직화학적 프로파일을 제공했으며, 모두 MSS/pMMR 표현형을 나타냈다. 5명의 환자가 HER-2 발현 정보를 제공했으며, 3명은 (-), 2명은 (++)였다. 2명의 환자는 PD-L1 CPS 점수를 제공하였으며, 모두 1% 미만이었다. 이러한 인구통계학적 특성은 치료에 더 큰 어려움과 예후가 좋지 않음을 시사한다.

이 18명의 환자들은 일반적으로 다른 대규모 임상 연구의 환자 집단보다 상태가 좋지 않았음에도 불구하고 온열요법이 이 환자들에게 일부 생존 혜택을 제공했다. Kang YK, (2017)등이 Lancet에 게재한 ATTRACTION-2 연구는 동아시아 인구를 대상으로 진행된 이중맹검, 무작위 대조, 3상 임상시험으로, 위암 환자 163명이 위약 치료를 받았다. 이 연구 결과, ATTRACTION-2에서 위약 그룹의 DCR은 온열요법 그룹의 데이터보다 낮았다(25.0% vs. 33.3%). 마찬가지로, Fuchs CS, (2018) 등이 JAMA Oncology에 보고한 KEYNOTE-059 연구에서는 259명의 2차 이상 치료를 받은 위암 환자에게 펨브롤리주맙 단독 요법을 투여한 결과 DCR은 27%로 본 연구에서 관찰된 수치(55.6%)보다 낮은 것으로 나타났다.

이러한 결과는 온열요법의 시너지 효과를 간접적으로 확인시켜 주었다. 그러나 KEYNOTE-059 연구의 OS 및 PFS 비율은 본 연구보다 높았으며, 이는 두 연구에서 사용된 포함 기준의 차이와 관련이 있는 것으로 보인다. KEYNOTE-059 임상시험에는 ECOG 점수가 0~1점인 환자만 포함되었다. 이와 대조적으로, 본 임상시험에 등록한 모든 환자는 4기 질환을 앓고 있었고, ECOG 점수가 1-3점이며 이전에 최소 세 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있었다. 따라서 전반적인 중증 질환과 환자들의 열악한 전신 상태는 본 임상시험의 OS가 KEYNOTE-059보다 약간 낮았던 중요한 이유이다.

Kuang C, (2022) 등은 전이성 대장암 치료를 위해 아자시티딘과 펨브롤리주맙을 병용하는 단일군 임상시험을 실시했다. 결과에 따르면, PFS 중앙값은 1.9개월, OS 중앙값은 6.3개월로 본 연구의 생존 기간보다 모두 낮은 것으로 나타났다.

Monge C, (2023) 등의 연구에 따르면 진행성 대장암 치료를 위해 화학요법 외에도 면역관문억제제가 펙사벡(PexaVec)과 ICI와 병용하는 등 시너지 효과를 내는 것으로 평가하였다. 해당 시험의 생존 데이터에 따르면 펙사벡(PexaVec)/듀르바(Durva) 투여군의 PFS와 OS가 각각 2.3개월과 7.5개월, 펙사벡(PexaVec)/듀르바(Durva)/트림(Trem) 투여군의 PFS와 OS는 각각 2.1개월과 5.2개월이었다. 이 두 수치 모두, 본 연구의 PFS와 OS보다 낮았다. 연구팀은 온열요법의 시너지 효과의 근간이 되는 특정 메커니즘이 전신 온열요법으로 인한 숙주 면역 자극과 밀접한 관련이 있다고 생각한다고 밝혔다.

Yin G, (2022) 등, Yu M, (2022) 등에 따르면 온열요법은 비교적 독성이 낮은 온화한 치료법이지만, 부작용을 모니터링하는 것은 여전히 임상시험의 초점으로 남았다. 온열요법과 관련된 위험은 온열치료의 작동 온도와 밀접한 관련이 있다. 이들 연구에 따르면 고형 종양 절제는 출혈, 감염, 국소 지속 통증, 장기 기능 장애 등 다양한 합병증을 유발할 수 있기 때문이다. 또한 Cascales C, (2020) 등, Filis P, (2022) 등, Wang S, (2024) 등 여러 연구에 따르면 마이크로파 온열요법, 복강 내 온열 화학요법, 방광 관류 온열 화학요법과 같은 국소적인 경증 온열요법은 고르지 않은 열 분포로 인해 피부, 점막, 연조직 화상을 유발하는 것으로 보고되었다.

Pletcher E, (2020) 등은 지속적이고 반복적인 가열- 특히 화학요법과 병행할 경우 카타르(각주 2) 위험이 높아질 수 있다고 보고하였다. 그럼에도 불구하고 온열요법과 관련된 부작용은 기존 치료법에 비해 경미하고 통제 가능한 수준이라 전했다. 약물과 달리 온열요법은 간이나 신장에서 분자 대사를 거치지 않고 열전도 및 발산에 의해 이루어진다. 온열요법의 부작용은 일반적으로 정상 조직에 대한 고온 손상으로 인해 발생하므로 온열요법 적용 범위와 온도를 정밀하게 제어하는 것이 중요하다.

이 임상시험에 사용된 위라(wIRA)기술은 일정 수준의 안전성을 보장했지만, 전신 온열요법의 광범위한 치료 범위와 장기간의 치료 기간을 고려하여 다양한 지표(활력 징후, 다중 부위 온도, 피험자 불편감)를 실험 설계 단계에 통합하여 온열요법 관련 이상 반응 발생을 꼼꼼하게 모니터링했다. 그 결과 온열요법의 전반적인 안전성은 양호한 것으로 나타났지만, 특히 온도가 최고조에 달하는 70~90분 동안 심부 체온이 상승하면서 환자들이 불편함을 경험한 것으로 나타났다. 이미 특정 심부 온도에서 심한 불편함을 경험한 환자의 경우, 다음 온열요법 세션에서 온도를 적절히 낮추고, 산소 공급량을 늘리고 온열요법 전에 수분 섭취량을 늘리는 등의 예방 조치를 취할 수 있다.

[그림 3] irAE의 각 장기 및 장기 특이적 바이오마커의 발생 / 출처: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2021.2018894#d1e258

Yang J, (2023) 등, Zhang Y, (2023) 등에 따르면 면역관련 이상 반응(irAE)는 효능 외에도 이 연구에서 중요한 관찰 인자로, 현재 항암요법에 대한 연구에서 어렵고 핵심적인 사항으로 알려져 있다. 주로 피부염, 갑상선 기능 저하증, 폐렴, 간 기능 손상, 발열 및 대장염을 포함하는 PD-1 억제제의 일반적인 irAE 증상은 [그림 3]에 요약되어 있다. 이들 연구에서 나타난 몇 가지 유형의 증상이 이 연구에서도 공통적으로 나타났다. 그러나 Han Y, (2021) 등의 연구에서 보면 18명의 환자에서 irAE 발생률이 22.2%로 대규모 표본 메타 분석에서 항 PD-1 치료 후 irAE발생률보다 유의하게 낮았다는 점에서 차이가 있었다.

KEYNOTE-059(77.4%), KEYNOTE-061(53%), KEYNOTE-062(54.3%)를 포함한 여러 연구에서 단일 약물 ICI 치료에서 irAE의 발생률은 50%를 초과하는 것으로 나타났다. 연구팀은 irAE발생률이 낮은 이유가 온열요법 하에서 ICI와 면역 세포의 종양-화학 작용의 응집이 개선됐기 때문인 것으로 추정했다.

Kleef R, (2021) 등에 따르면, 온열요법으로 치료받은 131명의 고형 종양 환자를 대상으로 한 후향적 분석에서 전체 irAE의 발생률은 51.9%였다. 실험실 혈액 검사 결과, AST 상승과 혈소판 감소에 통계적으로 유의미한 차이가 있었으며, 이는 온열요법의 잠재적인 안전성 위험을 나타낼 수 있다. 이러한 데이터의 원인은 다각적이지만, 가장 중요한 것은 기준 시점의 상태가 좋지 않았기 때문이라고 생각한다. 18명의 환자 모두 화학요법을 받은 적이 있었고, 10명(55.6%)은 간 전이가 있어 간과 골수에 심각한 비가역적 손상을 입은 상태였다. 그러나 다른 지표에서는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 따라서 온열요법이 간 및 골수 손상을 더 위험하게 악화시키거나 직접적인 손상을 유발하지는 않는 것으로 판단된다.

온열요법의 치료적 이점을 뒷받침하는 잠재적 메커니즘을 추가로 분석하고 상승 작용 감작 기전을 검증하기 위해 숙주 종양 면역 기능과 밀접한 관련이 있는 여러 면역 지표를 선정하여 분석했다. 그 결과, 우수한 효능과 관련된 세포 면역 메커니즘이 면역자극 세포의 증식 및 활성화와 관련이 있다는 사실을 발견하였으며, 이를 통해 온열요법의 시너지 메커니즘을 실제로 검증할 수 있었다.

Issels RD, (2020) 등에 따르면 특정 면역 측면에서 MSS/pMMR GIT 환자는 일반적으로 면역 억제를 보이지만 온열요법은 APC의 활성화와 성숙을 자극하여 다른 하위 유형의 T 세포 분화 방향과 표현형 변화에 영향을 미칠 수 있다. 이 연구에서는 온열요법 치료 후 단핵구 수가 유의미하게 증가했으며, 이는 더 많은 DC(수지상세포)와 APC(항종양 전구세포)의 종양 침윤 가능성을 더욱 높였다. 온열요법 후 TSA가 방출되면서 APC는 더 많은 CTL 활성화를 유도한다. 온열요법 후 활성화된 림프구, 활성화된 T림프구, CD4+ T림프구 및 활성화된 CD8+ T림프구의 수가 약간 증가하는 것을 관찰했다. 대상자 수와 데이터가 제한적이라 면역 세포 하위 유형에 대한 대부분의 결과는 통계적으로 유의미하지 않았다.

그러나 이러한 경미한 상승은 여전히 면역 자극을 유도하고 긍정적인 영향을 미치는 경향을 보인다. 이러한 열 스트레스로 인한 면역 활성화 현상은 비특이적 면역 반응에 반영되었으며, 데이터에 따르면 NK 세포와 호중구가 증가한 것으로 나타났다. 또한, 이번 연구에서는 면역 자극 전처치로 전신 온열요법을 사용했기 때문에 '종양 백신'에 의한 앱스코팔 효과(각주 3)가 관찰되어 전이성 병변에 우수한 치료 효과를 보였다.

[사진 1] 다량의 악성 복수를 동반한 복막전이 환자의 추적관찰

본 임상시험에 참여한 환자 중 한 명은 다량의 악성 복수를 동반한 복막 전이가 있었지만, [사진 1]과 같이 전신 온열치료 후 복수가 현저히 감소하고 유지되었다. 이러한 현상은 온열요법에 대한 이전 연구에서도 보고된 바 있다. Kleef R, (2018) 등은 폐 전이를 동반한 4기 삼중 음성 유방암 환자가 니볼루맙 + 이필리무맙과 전신 온열치료를 받은 결과, 생존 기간은 27개월을 유지했고, 폐 전이가 완전히 호전된 반응을 보인 사례를 보고했다. 그렇지만, 단일군 연구는 대조군이 부족하여 작위적 선택 편향을 피할 수 없다. 본 임상시험의 표본 규모는 제한적이었으며, 온열요법의 생존 및 안전성에 대한 세부 지표(상관 요인, 예측 지수, 하위 그룹 분석)는 향후 대규모 연구에서 심층적인 연구가 필요할 것이다.

요약하자면, 이 연구는 위장관 기질 종양 치료를 위해 ICI 치료와 위라(wIRA) 전신 온열치료를 병용한 선구적인 연구였으며, 온열요법의 타당성과 안전성을 검증했다. 최종 결과, DCR는 55.6%, PFS 중앙값은 53.5일, OS 중앙값은 134일, irAE 발생률은 22.2%로 나타났다. 따라서 온열요법은 다양한 시너지 효과를 발휘하여 진행성 위장관 기질종양 환자에게 임상적 혜택을 제공하고 전반적인 안전성을 높여 환자의 삶의 질(QOL)을 향상시킬 수 있다고 생각한다. 이 치료법은 효과적이고 실현 가능하며, 향후 더 큰 규모와 더 많은 환자 집단에 대한 심층적인 연구와 적용이 필요하다.

3부에 걸쳐, 진행성 위장관 종양 환자를 대상으로 한 wIRA(위라) 전신 온열요법과 CIC 치료의 병용효과를 입증한, 임상 논문의 결과를 소개하였다. 수많은 임상을 통해 화학 치료와 방사선치료와의 병용효과는 물론 암 환자의 생존 기간 연장과 삶의 질 개선에 효과를 보이는 헤켈사의 HT-3000을 이용한 wIRA(위라) 전신요법은, 현재까지도 더 많은 암종을 대상으로 새롭게 출시되는 화학치료 제제와의 병용 효과를 입증하기 위해 여러 나라에서 다양한 3상 임상을 진행중에 있다. 다른 나라의 많은 암 환자들이 경험하고 있는 치료 후 삶의 질 개선 효과를, 우리나라에서도 암 환자의 생존 연장과 삶의 질 향상을 위해 HT-3000의 병합 사용이 활발해지기를 기대해 본다.

이 임상시험은 저장 병원 의료윤리위원회(AF/SC-06/04.2)의 승인을 받았으며, 연구에 포함된 모든 개별 참가자로부터 사전 동의를 얻었다. 이 임상시험은 임상시험 등록번호(NCT06022692)로 등록되었다.

※ 본 칼럼은 John Wiley & Sons Ltd. 소속의 Cancer Medicine((5 July 2024) 온라인 출판물을 참조하였음을 밝힙니다.

각주

1. ECOG: ECOG 수행 상태는 암 환자의 신체 활동 능력을 평가하는 지표로, Eastern Cooperative Oncology Group의 약자이다. 암 치료와 관리에 중요한 지표로, 치료 계획을 세우는 데 도움을 준다.

· 0점: 증상이 없는 경우, 1점: 약간의 증상이 있는 경우, 2점: 증상이 있어서 낮 시간의 50% 이하를 침대에서 보내는 경우, 4점: 완전히 무력한 상태(대부분의 시간을 침대에서 보내는 상태)를 나타낸다

2. 카타르 (Catarrh): 점막 세포에 염증이 생겨 다량의 점액을 분비하는 상태

3. 앱스코팔 효과(abscopal effect)는 전이성 암 치료에서 국소 치료 범위 밖의 종양까지 수축하는 효과를 의미한다.
온열 방사선 병용 시 민감성이 증가하면서 항종양 면역이 촉진되어 나타나게 되며 또한, 고주파온열치료와 방사선치료를 병용할 때 나타난다.

Reference:

Liu P, Wu J, Chen L, et al. Water-filtered infrared A radiation hyperthermia combined with immunotherapy for advanced gastrointestinal tumours. Cancer Med. 2024;13:e70024. doi:10.1002/cam4.70024