▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

지난 칼럼 45편에서는 말루타 교수의 리뷰 아티클(Review article)을 통하여 이탈리아 세레나 메디컬센터에서 2013~2017년 동안 국소 진행성, 재발·전이성 종양 환자 63명을 대상으로 화학요법 및/또는 방사선치료와 온열요법 병용 치료를 시행한 연구 결과, 환자의 60%가 좋은 반응을 보였다(23.8% 완전 관해, 36.5% 부분 관해)는 결과와 함께, 이 결과는 병용 치료를 시행한 적응증을 EBM레벨로 분류해 치료하고 RECIST 기준으로 평가한 내용임을 앞서 밝혀두었다.

2024년 발표된 중앙암등록본부 자료에 의하면 2022년에 우리나라에서는 282,047건의 암이 새로이 발생했는데, 그 중 유방암(C50)은 남녀를 합쳐서 29,528건, 전체 암 발생의 10.5%로 4위를 차지했다. 이는 여성 인구만을 놓고 봤을 때, 여성 암 발생률 1위가 유방암인 셈이다.

2000년 이후로 지속적인 증가세를 보이는 한국 여성의 유방암 발병률과 더불어 많은 독자들도 유방암의 온열요법 병행치료에 높은 관심을 전하고 있는바, 오늘 칼럼에서는 EBM 레벨 1(임상적으로 타당성 있는 치료법이라는 증거를 갖춘 등급)에 해당하는 유방암 국소 재발에서 온열요법에 대한 기존 연구와 문헌을 통해 이해의 폭을 넓히는 시간을 갖고자 한다.

유방암 국소 재발에서 온열요법의 역할

절제술이 적합하지 않은 유방암이 국소 재발한 환자의 경우, 방사선 재조사(Re-irradiation) 단독요법 또는 화학요법과 함께 방사선 재조사를 시행하면 과거 치료 시, 방사선을 조사한 부위에 방사선 치료를 재시행하지 않는 것이 일반적이나, 추가로 시행하는 경우 기존에 조사된 방사선량을 고려해 시행해야 하는 등 치료 옵션이 제한되어 있기 때문에 후속 치료 실패나 통제 불가능한 국소 질환 발생 위험성이 높다.

이러한 유방암 환자 그룹에서 국소 온열요법과 방사선 치료를 병행하면 임상 반응과 국소 조절이 향상되고, 무작위 시험 결과에서 나타난 바와 같이 급성 및 후기 독성 증가를 한정적으로 통제한다.

온열요법은 40℃~44°C 범위에서 30분에서 60분 동안 외부에서 유방 조직의 온도를 인위적으로 상승시키는 것이다. 방사선 직전 또는 직후에 온열요법을 적용하면 종양 내 저산소증에 영향을 미치고 종양의 치명적이지 않은 손상 복구를 억제함으로써 방사선 효과가 향상된다. (참고, 종양세포가 손상을 복구하면, 항암 치료에 쉽게 저항성을 갖게 됨.)

또한 온열요법과 방사선 치료 병행 시, 방사선 단독 요법에 비해 보다 적은 선량을 사용하더라도 고선량의 방사선 단독 요법시행 결과와 동일한 효과를 얻을 수 있다. 유방암의 치료에 있어서 방사선과 온열요법 그리고 화학요법과 병용하는 것에 대한 데이터는 거의 없지만, 리포솜 독소루비신 약물과 함께 방사선과 온열요법으로 구성된 삼원 치료(Tri-modality Treatment)의 결과는 유망하다는 여러 사례 보고가 있다.

지금부터 소개할, 문헌 고찰은 유방암 국소 재발에 있어 온열요법의 기전 및 사용에 대한 보다 포괄적인 데이터를 제공하기 위해 이탈리아 파도바 대학병원 세레나 메디컬 센터 세르지오 말루타 교수와 네덜란드 암스테르담 아카데믹 메디컬 센터 방사선& 온열치료 센터 메렐 콜프 교수가 수행하였다.

'유방암', 온열요법', '재발'이라는 키워드를 사용하여 PubMed, Medline, ClinicalTrials.gov를 검색했으며 가급적 1988년부터 2014년 사이에 발표된 무작위 배정 연구가 포함되었다. 역사적 관련성이 있거나 환자 수가 많고 실험실 기술에 관한 유망한 데이터가 있는 임상시험은 제외하였고, 임상 2상 시험도 제외되었다.

Clemons M, (2001) 등에 따르면 유방암 1기 및 2기 여성의 유방 보존 요법 또는 변형 근치적 유방 절제술 후 국소 재발의 10년 발생률은 4~18%이며, Correa C, (2010) 등에서는 수술만 받은 환자의 경우 재발 발생률은 28%까지 증가한다고 보고했다. 또한, 국소 진행성 유방암의 5년 국소 재발률은 수술 유무에 관계없이 화학 요법 및 방사선 요법과의 병용 요법 후 20~30% 정도로 보고된다. Wapnir IL, (2011)등의 보고는 국소 재발 환자의 10년 무병 생존율은 15.4%, 전체 생존율은 34.8%로 상당히 나쁜 예후를 보이는데, 이는 국소 조절 환자의 경우 각각 44.5%와 62.1%(p= 0.004)로 나타났다.

또한, Touboul E, (1999) 등에 의하면 1차 치료 후 2~3년 이상 경과한 국소 재발암은 2~3년 이내에 발생한 재발(5년 생존율 38~44%)보다 예후가 더 좋았다고 보고했다(5년 생존율 87~90%). 또한 Wang J, (2013) 등은 삼중음성 유방암과 전이성 염증성 유방암에서 재발률이 증가한다고 보고했다. 국소 재발 환자의 예후가 더 나쁘다는 점을 고려해 보면 추가적인 치료 전략이 필요하다. 또한 Bedwinek JM, (1981) 등은 국소 재발의 진행은 궁극적으로 냄새, 통증 및 출혈을 동반한 궤양을 유발하여 상당한 신체적, 정신적 고통을 초래할 수 있다고 전한다.

유방 보존술 후 국소 재발한 유방암에 일반적으로 권장되는 치료법은 구제 유방 절제술이다. Huston TL, (2005) 등에 의하면 이 시술은 비교적 성공적으로 국소 질환을 조절할 수 있으며, 구제 유방 절제술 후 2차 국소 재발의 발생률은 4~37%에 이른다고 한다. 유방 절제술 후 국소 재발에 대해 권장되는 치료는 선행 수술 유무와 관계없이 고용량 방사선 치료이다. 네덜란드 국가 가이드라인에 따르면, 이전에 방사선 치료를 받은 부위에 국소 재발한 유방암의 표준 치료는 온열치료와 함께 상대적으로 낮은 선량으로 방사선을 재조사하는 것이다.

Kapp DS, (1992) 등, Van der Zee J, (1999) 등, Hehr T, (2001) 등에 따르면 종양 부하는 주요 예측 인자 중 하나이기 때문에 후속 국소 치료 실패의 경우, 너무 많은 손상이나 절제가 없는 상태라면, 가급적 온열요법 조사 전에 외과적으로 거시적 종양을 절제하는 것이 좋다고 보고했다.

이 리뷰의 목적은 유방암 재발 시 온열요법 사용의 메커니즘과 결과에 대한 개요를 제공하는 것이다. 앞서 언급했듯, 온열요법은 40℃~44℃ 범위에서 30분에서 60분 동안 외부에서 조직 온도를 인위적으로 상승시키는 것으로 정의할 수 있다. 이러한 온도에서의 치료는 혈액 관류가 불충분하여 종양 조직 내에서 발견되는 낮은 산소 포화도 pO2와 낮은 pH 환경의 세포에 대한 세포독성(Cytotoxicity)을 발현한다.

또한, 온열요법은 치료 중 열 손상으로부터 세포를 보호하고 항종양 효과에 영향을 미치는 열내성을 유도하는 열충격 단백질을 제외한 거의 모든 단백질의 합성이 중단된다. 열내성은 며칠 동안 지속되어 가열된 세포가 추가적인 고열에 더 잘 견디는 상태를 말하는 것인데, 세포가 다시 열에 노출되지 않으면 열내성은 빠르게 가라앉고 모든 세포는 기하급수적인 속도로 내성을 잃게 된다.

방사선 직전 또는 직후에 시행하는 온열요법은 종양 내 저산소증에 영향을 미치고 종양의 치명적이지 않은 손상 회복을 억제하여 방사선 효과를 향상시키는 데 있다. 이러한, 온열요법 병용 치료는 방사선의 효과가 떨어지는 세포 주기상 합성기(S)의 세포에 영향을 줄 수 있다. 또한, 온열요법의 병용은 적은 총방사선량만으로도 고선량의 방사선 단독 요법과 동일한 효과를 낼 수 있다.

Perez CA, (2013) 등에 의하면 열내성의 영향을 피하기 위한 온열치료 병행방법은 주 5일 방사선을 조사하는 경우 방사선 치료의 1분획과 함께 매주 시행하고, 저분획 방사선 치료 일정과 병행하는 경우 격주로 시행할 필요가 있다고 한다.

온열요법은 수년 동안 암 치료법으로 활발히 연구되어 왔다. Gabriele P, (1990) 등은 온열요법을 흉벽 재발에서 높은 완전 반응률(38.5%)을 얻는 단일 치료법으로 사용하기도 하였지만, 작고 표면적인 종양만 적절히 가열할 수 있고 반응 기간이 짧기 때문에 단일 치료법으로 권장되지는 않는 게 일반적이다.

Falk MH, (2001) 등은 종양학에 있어 온열요법이라는 출판물에서 특히, 20세기 후반에는 온열요법이 방사선 요법 및/또는 화학 요법과 함께 사용되는 경우가 더 많으며, 고위험군 또는 진행성 종양 환자에서 국소 종양 조절과 무재발 생존율을 개선하기 위해 온열요법을 사용하는 명확한 근거가 있다고 보고했다.

[그림1] 온열치료의 기술 - 출처: Int J Hyperthermia 2008 Mar;24(2): 111-22 Fig.1

임상 온열요법은 정상 조직의 손상을 피하면서 종양 목표 부위에 안전하게 열을 가하는 것을 목표로 한다. 온열요법은 국소적으로(LHT: Local Hyperthermia Treatment), 지역적으로(RHT: Regional Hyperthermia Treatment) 또는 전신온열요법(WBHT: Whole Body Hyperthermia Treatment)으로 열을 전달할 수 있다[그림 1]. 국소적 온열요법(LHT)은 외부(외부 표재성 또는 심부), 강내 또는 간질 방법으로 적용할 수 있으며, 가열할 수 있는 범위(볼륨)는 에너지원의 물리적 특성 및 어플리케이터의 유형에 따라 달라진다.

국소온열요법(LHT)에서 일반적으로 유방암 재발 치료에 표재성 방법을 이용한다. 지역적 온열요법(RHT)은 사지, 장기 또는 체강에 가열된 액체를 관류하여 적용한다. 세포 증식 억제제와 함께 사용하는 경우 허용되지 않는 독성을 피하고자 온도를 낮춰야 한다. Robins HI, (1995) 등은 전신 온열요법(WBHT)에서 사이토카인 및 세포독성 약물과 함께 40°C의 온도를 장기간 사용하면 더 높은 온도보다 더 큰 지수를 달성할 수 있을 것으로 예상된다고 한다.

Overgaard J, (1995) 등 여러 연구를 종합해 보면 1980년대 이후 여러 2상 임상 시험에서 방사선 단독 요법과 온열 치료와 방사선 요법의 병용을 비교했을 때 고형 종양의 완전 반응률이 약 두 배로 증가한 것으로 나타났다. 흑색종, 두경부암, 국소 진행성 골반 종양, 다형성교아종, 직장암, 식도암과 같은 질환에서 방사선에 온열요법을 추가할 경우 상당한 이점이 있음을 입증하는 여러 3상 무작위 시험도 수행되었다.

본 내용은 칼럼 3부로 이어집니다.

※ 본 칼럼은 2015 S. Karger GmbH, Freiburg 소속 Breast Care(16 October 2015) 온라인 출판물을 참조하였음을 밝힙니다.

References

Sergio Maluta, Merel W. Kolff: Role of Hyperthermia in Breast Cancer Locoregional Recurrence: A Review. Breast Care 2015;10: 408-412.

Dutch Institute for Healthcare Improvement (CBO), Dutch Consultative Committee on Breast Cancer (NABON): Richtlijn behandeling van het mammacarcinoom, section 5: Locoregionaal recidief mammacarcinoom. Alphen a/d Rijn, Van Zuiden Communications BV, 2002, pp 91–110.

European Sarcoma Network Working Group: Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25: 102–112.

Hanf V, Schutz F, Liedtke C, Thill M; on behalf of the AGO Breast Committee: AGO recommendations for the diagnosis and treatment of patients with advanced and metastatic breast cancer: update 2014. Breast Care 2014; 9: 202–209.