▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트
전자기장이 생물학적 조직과 어떻게 상호작용을 할 수 있는지 이해하려면 세포와 조직에 대한 주요 영향을 아는 것이 중요하다. 전기장과 자기장은 강도뿐만 아니라 정보의 벡터 또는 전달자로서도 고려되어야 한다. 실제로 약한 강도의 파동을 적용하면 생물학적 정보가 높아질 수 있다.
물리학자 에밀리오 델 지우디체(각주 1)는 유기체에서 화학적 상호작용, 화학 반응 조절의 메커니즘에 따라, 전파 자극이 보다 치료적 효과를 보이려면 전파의 강도가 낮아야 한다는 최소 자극의 원리를 주장하였다.
따라서 외부에서 생체로 주입하는 전자기 신호 강도를 약하게 조절하거나 온도를 올릴 수 있는 경우, 위상 일치에 영향을 줄 수 있다. 우리 몸은 청각과 시각뿐 아니라 신체의 모든 기관이 주파수를 인식한다. 입력 주파수에 의해 수집된 정보는 생화학적 자극으로 변환되어 뇌로 전송되고 이를 수신한 뇌는 정보를 처리하여 다양한 생물학적 기능을 수행한다.
고로, 주파수는 구조적 및 기능적 측면에서 특정 기능의 역할을 할 수 있으며, 이는 최근까지도 크게 식별하거나 정의하지 않았던 다양한 생물학적 시스템에서 큰 효과를 함께 가져다줄 수 있다. 건강한 유기체는 치유 전류, 필드 및 주파수를 독립적으로 제공할 수 있는데, 뇌는 특정 주파수의 뇌파로 작동하고, 기관, 신경, 뼈, 조직 및 세포의 기능은 조화롭게 공명해 상호작용하는 에너지와 주파수에 의해 조절된다. 이에 대한 자세한 정보는 지난 23편과 24편에 걸쳐 전한 “전자기장(EMF)의 세포생물학적, 치료적 효과”를 참조하시기를 바란다.
이번 칼럼은 고주파 온열 암 치료에 의한 생물학적 정보가 세포 간에는 어떻게 처리되는지를 분극(Polarization)과 막전위(Membrane Potential)를 통하여 알아봄으로써 온열 암 치료의 종양 미세환경에서의 효과에 대하여 소개하고자 한다.
우리 몸의 신경계는 빛과 압력, 온도 등으로 인한 외부 자극이 있을 경우 온몸에 펴져 있는 신경 다발들이 활동전위(Action Potential)라는 전기적 신호를 이용하여 뇌 속의 수많은 신경 세포들에 약 1,000분의 1초의 매우 빠른 전기적 스파크를 일으켜 신속하게 전달하고 뇌는 이러한 정보를 통합하고 처리하게 된다.
우리 몸의 체액에는 여러 다양한 전해질들이 존재하며 일정한 농도를 유지하게 된다. 세포 외 액에는 나트륨 이온(Na+)이 다량으로 유지되고 세포 내에는 상대적으로 높은 칼륨 이온(K+)이 존재한다. 이러한 세포 내·외의 농도 차이를 유지하는 데 에너지가 필요하며 모든 세포는 일종의 배터리와 같이 전기적으로 극성을 띠는 데, 자극이 없을 때 세포 내부는 외부에 비해 음전하 상태이다.
세포의 세포막에는 이온 채널이라 불리는 단백질들이 존재하는데 이들 막 단백질들은 생체에서 일어나는 전기적 신호를 담당하게 된다. 특정 자극에 의해 흥분성 세포의 세포막 이온채널이 일시에 열리거나, 시간차를 두고 개폐함에 따라 세포 내·외의 이온들이 뒤바뀌며 세포의 활동 전압이 생성되며 이온채널은 분극에 의해 전하의 분포가 특정 방향으로 치우치게 된다. 이를 탈분극 또는 과분극이라 한다.
고주파 온열요법은 심부 체온을 올려 조직을 가온하거나 전자기장을 통하여 세포에 영향을 미쳐 다양한 세포 반응을 유도할 수 있으며 특히 세포의 분극과 막전위에 영향을 미칠 수 있다. 세포 반응을 유도하는 최적의 방법은 [그림 1]과같이 단파(Short wave: HF)인 13.56MHz 고주파에 세포를 공명시키는 장파(Long Wave: LF)인 5Hz~10,000Hz 대역의 진폭 편이(ASK) 주파수이다. 이 두 가지 주파수의 결합은 치밀하게 전자기장을 형성하여 생체에서 세포를 자극하고 공명함으로써 세포의 분극 및 세포막 전위를 용이하게 할 수 있다.
[그림 1] 하이딥600WM의 13.56MHz 고주파와 세포공명 진폭 변조 주파수에 의한 변조 주파수
세포의 분극은 세포 내부와 외부의 전하 분포의 차이를 말한다면 온열요법은 특정 세포 유형에서 염증 반응을 유도하거나 억제하는 데 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 온열 요법은 대식세포(Macrophage)를 M1(염증성) 또는 M2(항염증성) 표현형으로 분극할 수 있으며 이는 엑소좀(exosome)을 통한 열 충격 단백질(HSPB8)의 전달과 같은 기전을 통해 이루어질 수 있다.
막전위는 세포막의 내부와 외부 사이의 전압 차이를 의미하는데 이것은 세포의 여러 기능, 예를 들어 세포 증식, 이동 및 분화를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 온열요법은 세포막 전위의 변화를 유도할 수 있는데 예를 들어, 탈분극(막전위가 덜 음성)된 세포는 증식 및 분화 능력을 향상시킬 수 있다.
세포의 분극과 막전위에 대한 이해는 [그림 2]에서처럼 항원제시세포 중 대표적인 대식세포에서 확인해 볼 수 있다. 대식세포는 모든 조직에 존재하며 우리 몸에서 다양한 역할을 수행하는 가소성 세포이다. 이들은 환경 신호에 반응하여 활성화된다. 대식세포의 주요 기능은 숙주 방어(고전적으로 활성화됨), 상처 치유 및 조직 복구, 그리고 조직의 일반적인 유지 및 조절이다. 이러한 대식세포 표현형의 조절 장애는 암, 골 관절염, 류머티즘성 관절염, 당뇨병 등 다양한 질병과 관련이 있으며, 부상 후 재생 방해에 관여한다.
세포의 휴지기(안정기) 막전위(Vmem)와 같은 생체 전기 신호는 장기 단위의 조직 패턴 조절뿐만 아니라 세포 단위에서의 행동 조절에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, [그림2] (A)와 같이 세포 단위에서 막전위(Vmem)는 세포 증식, 이동, 분화를 조절할 수 있다. 탈분극(Depolarized)하여 전압이 떨어진 막전위(Vmem)는 암세포 및 줄기세포와 같은 증식 세포와 관련이 있으며, 과분극(Hyperpolarized)하여 전압이 높아진 막전위(Vmem)는 뉴런과 같은 분화/특화 세포와 관련이 있다.
이 연구는 대식세포의 표현형과 막전위(Vmem) 사이의 관계를 성공적으로 확립한다면 막전위를 지능적으로 조절하여 재생을 촉진하는 재료로 설계하는 데 적용할 수 있을 것이다.
[그림 2] 대식세포의 분극과 막전위의 변화
[그림 2]에 (B)는 고전적으로 활성화된 대식세포가 대식세포의 매개 염증을 유발하는 내독소(Endotoxin) 지질다당체(LPS: Lipopolysaccharide)의 지속적인 자극에 의해 과분극된 막전위를 가지며, 칼륨(K+) 이온으로 탈분극될 때 염증 유발 표현형에서 조절 또는 상처 치유 표현형(항염증성)으로 전환되는 것으로 보인다. 이러한 대식세포 표현형의 변화는 LPS에 의한 지속적인 자극에도 불구하고 발생하게 되는데, 이에 대한 세포막의 탈분극 및 과분극이 대식세포의 표현형을 조절하는 능력이나 재생을 촉진하기 위해 막전위 제어 메커니즘에 대한 추가적인 연구들이 중요한 과제가 되었다.
또 다른 연구에서 보면, 온열요법은 삼중음성유방암 세포(각주 2)의 세포 생존력을 현저히 감소시키는 세포 성장 억제 효과 및 삼중음성유방암(TNBC) 세포 유래 엑소좀의 분비를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 온열요법을 받은 TNBC 세포의 중심 유전자는 대식세포 침투와 유의미한 연관성을 보였으며, 온열치료를 받은 TNBC 세포 유래 엑소좀은 염증성 M1 대식세포의 분극을 촉진했다. 더불어, 온열요법에 의해 HSPA1A, HSPA1B, HSPA6, HSPB8 등의 열 충격 단백질의 발현 수준이 매우 증가하였고 그 중 HSPB8의 발현이 가장 높은 증가율을 보였다. 이는 TNBC의 종양미세환경에서 온열요법의 최적의 치료 체계를 개발하는데 도움이 될 것으로 보이며 다른 면역요법과 병합 치료에 유용한 툴이 될 것으로 보인다.
결국 온열치료는 염증 반응을 조절할 수 있는데 염증성 마커(TNF-α, IL-1β 등)의 수준을 감소시키고 항염증성 마커(IL-10 등)를 증가시킬 수 있으며, 염증성 마커 세포를 분극함으로써 대식세포와 같은 면역 세포가 염증성(M1) 또는 항염증성(M2) 표현형으로 극화될 수 있다. 또한, 온열요법은 세포 생존력을 감소시키고, 특정 조건에서 세포 증식과 분화를 유도할 수 있다. 이러한 분극 및 막전위 기전들은 온열요법이 종양 미세 환경을 조절하여 항암 치료의 효과를 향상하는데 기여할 수 있는 전도유망한 치료법이라 할 수 있다.
각주
1. 에밀리오 델 지우디체(Emilio Del Giudice): 이탈리아 이론 물리학자, 핵 물리학자
2. 삼중음성유방암(Triple-Negative Breast Cancer:TNBC)은 유방암 세포에서 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER2 등의 호르몬 수용체 세가지가 모두 없는 유방암으로 치료하기 가장 어려운 유방암으로 알려져 있다.
References:
1. Di Xu et. al, Hyperthermia promotes M1 polarization of macrophages via exosome‑mediated HSPB8 transfer in triple negative breast cancer, Discover Oncology (2023) 14:81 Received: 20 March 2023 / Accepted: 19 May 2023
2. Joshu E. Marino et. al. Membrane potential controls macrophage activation, Rensselaer Polytechnic Institute, Biomedical Engineering, United States: NIH R01 DC013508
3. Mosser DM. Nat. Rev. Immunol. 2008:8:958-69. Exploring the full spectrum of macrophage activation,
4. Kigerl KA. J Neurosci. 2009:29:13435-44. Identification of two distinct macrophage subsets with divergent effects causing either neurotoxicity or regeneration in the injured mouse spinal cord
5. Bondeson J. Current drug targets. 2010:11:576-85. Activated Synovial Macrophages as Targets for Osteoarthritis Drug Therapy
6. Levin M. Annu Rev Biomed Eng. 2012:14:295-323. Regulation of Cell Behavior and Tissue Patterning by Bioelectrical Signals: Challenges and Opportunities for Biomedical Engineering
7. Sundelacruz S. Stem Cell Rev. 2009:5:231-46. Role of membrane potential in the regulation of cell proliferation and differentiation
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