▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트
어느덧, 독일온열종양학회 현장을 전하는 네 번째 리뷰이다. 지난 3부 칼럼에서는 독일 쾰른에 소재한 IOZK종양면역센터의 굴(Gool)박사가 발표한, 신경교종(GBM) 환자에서 입증한 개인화된 다중 면역치료(IMI: Individualized Multimodal Immunotherapy)에 대하여 전한 바 있다. 이어서 이번 4부 칼럼에서는 IOZK종양면역센터에서 발표한 또 다른 주제에 대해 소개하겠다.
센터 최고책임자인 스튀커(Stücker)박사는 여러 의료 분야에 다양하게 생리적 반응을 유발하는 유망한 치료 접근법으로 발전을 거듭하고 있는, 발열 범위의 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)을 이용하여 통제된 범위 내에서 심부 체온을 증가시킴으로써 면역학적 변화를 조사하고 수집된 데이터를 기반으로 수지상세포(DC) 백신 접종 전 케이스와 접종 후 케이스를 비교했다. 치료 시, 새로운 지침을 마련하고자 헤켈(Heckel) HT-3000 전신온열치료기를 이용한, 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)의 이점과 면역학적 맥락을 확인하고 개별 반응에 영향을 미치는 예측 요인을 결정하는 연구를 발표하였다. 연구의 초점은 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)이 세포 반응에 미치는 영향과 면역 조절 효과 및 종양학 분야에서 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)에 제공할 수 있는 잠재적 효과를 철저히 알아보는 것이었다.
본 연구에서는 건강하고 젊은 남성 참가자 집단(n=6)에게 사전 정의된 치료 요법을 실시했는데 치료 시작 전, 치료 후 30분 및 24시간 동안 심부 체온을 39.0°C로 유지한 후 세 가지 다른 간격으로 혈액 샘플을 수집하고 분석함으로써 면역 체계에 대한 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)의 즉각적 효과와 지연 효과를 모두 확인할 수 있다고 한다.
이 예비 조사는 데이터의 유효성을 보장하고 실패율 최소화를 위해 외부 변수의 영향을 최대한 줄이기 위해, 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH) 전후 행동에 대한 신중한 프로토콜과 함께 참가자 선택에 대한 엄격한 기준을 적용하였다고 밝혔다.
IOZK센터는 염증 매개체, 포괄적인 림프구 유형 분석, 동일한 면역 세포에 대한 면역 체크포인트의 발현 및 수지상 세포 백신 접종 요법과 관련된 사이토카인 방출에 대한 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)의 효과를 분석했다. 또한, NK 세포 하위 집합, 단핵구(monocyte) 부착, 다양한 산 및 에너지 대사 생성물의 변화를 조사하였다. 이러한 면역학적 매개변수를 포괄적으로 특성화하기 위해 유세포 분석(Flow Cytometry), FACS(각주 1), ELISA(각주 2) 및 혈장 단백질체학 분석(Plasma-Proteomics Analysis)을 포함한 다양한 분석 기술을 사용하였다고 전하였다.
마지막으로, 수집된 데이터는 동일한 선택 기준을 충족하는 종양 환자의 데이터와 비교하였는데, 이 비교 분석의 목적은 잠재적인 중요 패턴을 평가하고, 건강한 사람과 질병이 있는 사람 간의 유사성 또는 차이점을 파악하고, 이를 통해 종양학에서 보조 요법으로 중등도 전신 온열요법(Fever-range WBH)의 시행을 개선하는 데 기여할만한 성과였다고 발표했다.
[사진 1] Award of DGHT2024의 수상자 Bettina Weigelin박사(우), Sahinbas 독일온열종양학회장(좌)
같은 날, 온열요법의 면역학적 측면 세션에서 진행됐던 또 다른 강연으로는 '면역요법의 보조 전략으로서의 온열요법: 진행성 암 환자 치료를 위한 기회와 위험'이라는 주제로 독일 튀빙겐대학교 의과대학 바이겔린(Weigelin) 교수가 발표하였다.
그는 면역요법은 완전 관해를 달성할 가능성이 있는 진행성 암에 대해서는 유망한 치료법이고 많은 유형의 암에서도 면역요법이 어느 정도 반응을 보이지만, 대부분의 환자에게서 내성은 종양의 하위 영역이나 전이에서 발생하며, 이는 치료 저항성 재발로 다시 이어진다고 전하였다. 종양의 면역 반응을 개선하려면 면역요법과 종양 미세환경을 수정하는 전략의 조합이 필요하다고 했다.
발열 범위 38~40°C 사이의 경도 온열요법은 여러 가지 생리적 변화(혈액순환 증가, 림프절과 종양으로의 면역세포 유입 증가, 이미 활성화된 면역세포의 세포독성 증가)를 가져온다. 따라서, 온열요법과 면역요법의 결합은 유망한 치료법으로 보이지만, 온열요법과 방사선 민감성 효과에 견줘 연구가 덜 진행되어 왔다. 이에, 바이겔린 교수팀은 전임상 연구와 최신 영상 기술을 사용하여 온열요법이 마우스 흑색종 모델에서 세포독성 T세포의 사멸 효율을 크게 증가시킨다는 것을 확인하는 연구를 진행했다고 밝혔다.
그러나 일부 종양 세포는 여러 차례 T세포 접촉 후에도 완전히 제거되지 않는 것으로 관찰되었으며, 대신, 이러한 세포는 DNA 손상이 축적되어 세포가 노화와 유사한 상태로 발전한다는 점을 관찰하였다. 이러한 노화 종양 세포를 조사한 결과, 노화 관련 β-갈락토시다아제(β-Galactosidase) 효소의 활성이 증가하고 p16, p21, uPAR 및 γH2AX와 같은 노화 표지자의 발현이 증가한다는 점을 발견했다. 또한, 유방암 전이에서 T세포 전달과 온열요법의 조합이 미세 전이의 성장을 감소시키지만 완전하게 제거하지는 못한다는 사실도 관찰할 수 있었다고 밝혔다.
한편, 종양 노화는 성장 억제를 초래하지만, 치료에 대한 내성 및 전이 증가와도 관련이 있으므로 이번 연구 결과에서 면역요법과 온열요법의 조합이 면역세포의 기능을 개선하고 종양세포에 대한 성장 억제 효과를 가질 수 있음을 시사했다. 그러나 이 조합은, 살아남은 세포가 노화되어 추가 치료에 내성을 가질 수 있는 위험성을 수반하는 동시에 세놀리틱스 치료법(각주 3)과 병용에 대한 새로운 출발점을 열어준다고 전하였다. 따라서, 바이겔린 교수팀은 면역요법과 온열요법의 가장 효과적인 조합을 더 자세히 살펴보기 위해서는 추가 연구가 필요하다는 점을 강조했다.
독일온열종양학회 현장 리뷰는 5부로 이어집니다.
[사진 2] 학술대회에서 편안한 대화 분위기를 돋워주는 DGHT2024 스낵 바
각주
1. FACS(Fluorescence activated cell sorting) 세포를 형광물질로 표지하여 그 고유의 파장에 따라 탐지하여 세포를 분류하거나 세포 수를 측정하는 분석 기법이다.
2. ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: 효소 결합 면역 흡착제 분석)는 생물학적 샘플에서 단백질, 펩타이드, 호르몬 또는 화학 물질의 수준을 측정하는 항체 기반 기술이다.
3. 세놀리틱스(Senoytics): 세포 노화를 의미하는 Senescence에 용해시킨다는 Lytic의 합성어로 노화를 지연시킨다는 항노화의 개념으로 약물의 개발 및 최신 연구분야이다.
Reference:
1. Hyperthermie als unter stützende Strategie in der Immuntherapie: Chancen und Risken für die Behandlung forgeschrittener Krebserkrankungen, Prof. Dr. Bettina Weigelin, Medizinische Fakultät Universität Tübingen: Session 1: Immunologische Aspekte der Hyperthermie, 4 Oct. DGHT2024
2. Immunomodulation durch passive moderate Gankorperhyperthermie im Fieberbereich: Dr. rer. Nat. Wilfried Stücker/ Stefaan W. Van Gool, MD. PhD./ Timo Huber, MD., Immun-Onkologische Zentrum Köln(IOZK), Session 1: Immunologische Aspekte der Hyperthermie: 4 Oct. DGHT2024
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