▲온열치료 전문가 강상만 트
지난주 칼럼 주제를 이번 주에도 계속 이어 가겠다. 온열치료 특히, 고주파 방식의 국소 부위 심부 온열치료법에 있어서 필자가 열량(Thermal Dose)과 온도를 핵심 가치로 여기는 이유는 바로 국소부위 심부 온열치료에 대한 모든 연구논문의 결과와 온열 암 치료에 있어서 치료목표는 환자의 생존율이 바로 온도에 의존하기 때문이다.
Ohguri et. al.(2004) 등에 따르면, 42℃ 이상 열량을 흡수한 환자군이 41도 이하 흡수군에 비해 완전 반응률(CR) 및 부분 반응률(PR)이 더 높았으며, 평균 생존시간 또한 42℃ 이상 열량을 흡수한 군에서 24.3개월로 41℃ 이하군 17.1개월보다 전체 생존시간이 더 길었다. 참고로, 충분한 열량을 흡수하기 위해서는 강력한 피부 쿨링은 큰 상관관계에 있다는 것이 저자의 결과이다.
Issels(2008)에 연구에 의하면 전임상 연구에서 온열요법의 특징과 온도별 효과에 따라 화학요법과 병용 시 열로 인한 세포 사멸 및 상승효과를 보기 위해서는 열량이 가장 중요하다는 의견이다. 약물에 의한 세포독성의 열적 강화는 발암 가능성을 증가시키지 않으면서 세포 사멸과 괴사를 동반한다. 무작위 시험의 결과를 통해 온열요법은 가열된 종양 부위 내에서 화학요법의 작용을 높여 독성 없이 치료 효과를 상승시키는 새로운 임상 방식으로 확실히 확립되었다. [그림1]
[그림1] 온도범위와 온도차이에 따른 세포효과_Hyperthermia adds to chemotherapy, Issels(2008)
van Rhoon(2016)에 따르면 아래 [그림2]에서처럼 혈류와 산소화는 낮은 온도에서 증가하기 시작하여 최대치에 도달하고 온도가 지나면 다시 감소한다고 보고했다. 예를 들어 관류는 39℃에서 증가하기 시작하고 약 42℃에서 혈관 정체가 발생한다. DNA 복구 억제는 약 41.5℃에서 시작되고, 열 민감성이 증가하면서 44℃이상에서는 직접적인 세포 사멸로 이어진다.
[그림2] 열과 관련된 생물학적, 생리학적 메커니즘과 발생 범위를 그래픽으로 표현한 것이다. 색상은 효과의 강도를 나타낸 것으로 파란색은 낮음, 빨간색은 높음을 의미한다. 혈류 및 산소화는 낮은 온도에서 증가하기 시작하여 최대치에 도달하고 온도가 정체에 대한 열 임계 값을 통과하면 다시 감소한다(파란색>빨간색>파란색). 흰색은 알 수 없음을 의미한다.
Maluta교수는 ESHO2023(유럽 온열종양학회) 강의에서 네덜란드 암스테르담 메디컬센터 Hans Crezee et. al.(2022)의 연구를 인용하면서, 국소 유방암 재발 환자 대상 온열요법을 병합한 수술 후 재 방사선 조사에서 높은 열량(최고 CEM43T50≥7.2분)은 독성을 증가시키지 않았고 환자의 국소 제어(LRC)가 독성 증가 없이 낮은 열량을 받은 환자군에 비해 18.3% 더 높았다는 점을 강조했다.
Crezee교수 연구팀은 이러한 열량-효과 관계는 수술 후 온열치료를 결합한 재방사선 조사가 수술 후 효과적이며 추가적인 가치가 있음을 시사했다. 또한, 좀 더 많은 무작위 연구를 통해 이러한 결과를 확인하는 것이 바람직하고 온열치료 중 높은 열량을 달성하고 목표 온도를 침습적으로 측정해야 할 필요성을 강조했다. [그림3]
[그림3] A) 국소적 제어(LRC_Locoregional Control), B) 전체 생존율(OS_Overall survials) 분석에서 높은 열량(High Dose) 그룹(빨간색) 및 낮은 열량(Low Dose) 그룹(검은색)에 대한 카프란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 분석.
또한, 말루타 교수는 강의에서, Ohguri et. al.(2018) 연구팀이 항암화학방사선(CRT) 및 동시 온열요법(HT) vS. CRT 단독요법에 대한 다기관 무작위 임상시험을 부인종양(CC: Cervical Carcinoma) 환자를 대상으로 병용 요법의 효능과 안전성을 평가했는데, 그 결과, 열량 매개변수가 높을수록 분석 지수 모두에서 더 나은 국소 무 재발 생존율과 유의미한 관련이 있음을 얻었으며, 열량값 CEM43T90(≥1 min)이 높은 환자군에서 열량 값 CEM43T90(<1 min)이 낮은 환자군 및 CRT 단독군보다 무병 생존율, 국소 무재발 생존율 및 완전 반응률이 모두 유의미하고 우수하다는 결과를 얻었다고 밝혔다.
이 연구에서 CRT + HT의 조합으로 치료한 CC 환자에서 열 선량 매개변수와 임상 결과 사이의 선량-효과 관계가 확인되었으며, 이 연구는 또한 CEM43T90이 낮은 온열치료가 CRT에 대한 상당한 온열 민감성을 달성하기에는 불충분하다는 것을 확인했다. [그림4]
[그림 4] (a) CEM43T90 ≥ 1 min인 26개 사례에 대한 LRFS는 CEM43T90 < 1 min(p = 0.024)인 21개 사례와 50개 CRT 단독 사례(p = 0.036)에 대한 LRFS보다 훨씬 우수했다. CEM43T90 < 1 min 사례에서는 CRT 단독 사례와 구별할 수 없는 LRFS가 있었다(p = 0.80). 5년 후 CEM43T90 ≥ 1 min, CEM43T90 < 1 min 및 CRT 단독 사례에 대한 LRFS는 각각 92%, 65%, 71%였다.
(b) CEM43T90 ≥ 1 min인 경우의 DFS는 CRT 단독 사례의 DFS보다 훨씬 우수했지만(p = 0.036), CEM43T90 < 1 min인 경우(p = 0.071)와 비교할 때 통계적 유의성을 얻지 못했다. CEM43T90 < 1 min 사례에서는 DFS가 CRT 단독 사례와 구별할 수 없었다(p = 0.89). 5년 후 CEM43T90 ≥ 1 min, CEM43T90 < 1 min 및 CRT 단독 사례의 DFS는 각각 81%, 60%, 61%였다.
말루타 교수는 또한 Kroesen et. al.(2019) 이 보고한 최첨단 방사선 요법과 온열요법으로 치료받은 자궁 경부암 환자의 국소 조절 예측 변수로서의 열량 확인이라는 연구를 소개했다. [그림5]
[그림5] 최첨단 방사선 요법과 온열요법으로 치료받은 자궁경부암 환자의 국소 조절 예측변수로서 열량의 확인.
Kroesen et. Al .(2019)
227명의 환자가 포함된 그 결과는 다변량 분석에서 조직학, FIGO(각주 1) 병기, 림프절병증, TRISE(각주 2), CEM43T90 및 IGBT(각주 3)는 국소제어(LC)에 유의한 영향을 미쳤다는 보고이며, 연구팀은 온도 높이와 가열 기간을 모두 포함하는 열 매개변수(CEM43T90 및 TRISE) 사이에 중요한 관계를 발견했으며 TRISE는 반응 및 생존과 유의한 상관관계가 있으며 CEM43T90은 생존과 유의한 상관관계가 있다는 결론을 보고했다. (3부에서 계속)
각주:
1. FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; 국제산부인과학회, FIGO Stage는 국제산부인과학회의 규정에 맞춰 병기를 설정하며 환자의 치료방침을 결정
2. TRISE는 측정 부위의 50%를 초과하는 온도와 가열 지속 시간을 기준으로 한 열량 매개변수.
3. IGBT: Image Guided Brachytherapy; 영상유도 근접방사선치료
References;
Ohguri, T., Imada, H., Yahara, K., Kakeda, S., Tomimatsu, A., Kato, F., Nomoto, S., Terashima, H. & Korogi, Y., Effect of 8-MHz radiofrequency-capacitative regional hyperthermia with strong superficial cooling for unresectable or recurrent colorectal cancer. 2004 Int J Hyperthermia Vol. 20(5), pp. 465-475
Gerard C. van Rhoon, Is CEM43 still a relevant thermal dose parameter for hyperthermia treatment monitoring?, Int J Hyperthermia, 2016; 32(1): 50–62
Rolf D. Issels., Hyperthermia Adds to Chemotherpy, European Journal of Cancer; Volume 44, Issue 17, November 2008, Pages 2546-2554
Akke Bakker, Hans Crezee et.al., Post-operative re-irradiation with hyperthermia in locoregional breast cancer recurrence: Temperature matters, Radiotherapy and Oncology, Volume 167, February 2022, Pages 149-157
P.Tello Valverde, et. al., The effect of thermal dose in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with chemohyperthermia, September 2022, Conference: 34th Annual Meeting European Society for Hyperthermic Oncology, Gothenburg
Takayuki Ohguri, et. al., Relationships between thermal dose parameters and the efficacy of definitive chemoradiotherapy plus regional hyperthermia in the treatment of locally advanced cervical cancer: data from a multicentre randomised clinical trial, International Journal of Hyperthermia Volume 34, 2018 - Issue 4
Michiel Kroesen , et. al., Confirmation of thermal dose as a predictor of local control in cervical carcinoma patients treated with state-of-the-art radiation therapy and hyperthermia, Radiother Oncol, 2019 Nov:140:150-158
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