▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

1988년에 출간된 S.B. Field의 열량 개념에 따르면, 복용량(Dose)은 어려운 개념이며 옥스퍼드 영어 사전(1973판)은 이를 “한 번에 투여하도록 주어진 일정한 양의 약 또는 약과 유사한 것으로 간주하는 것”으로 정의한다고 했다.

Field는 복용량의 목적은 생물학적 반응과 관련된 숫자를 제공하여 연구자, 임상의 등이 주어진 양의 의약품 또는 의약품과 유사한 예상 효과를 의사소통할 수 있도록 하는 것이다.

주요 요구 사항은 생물학적 반응이 적절한 방식으로 용량과 관련이 있고, 용량은 잘 정의된 측정 가능한 물리적 양이여야 하며 적절한 상호 비교 수단이 있어야 한다는 것이다.

열 선량의 개념을 고려할 때 의학의 다른 측면에서 이온화 방사선이나 약물은 용량의 사용을 검토하는 것이 유용하다. 전리 방사선에 허용되는 선량 단위는 조직에 에너지가 축적되는 정도를 기준으로 하므로, 1그레이(Gy)의 단위는 조직 1kg에 축적된 에너지 1줄(J)로 정의된다.

물론 이는 단일 치료에 적용되지만, 이러한 제한에도 불구하고 전리 방사선 노출에 대한 생물학적 반응은 주어진 선량 이외의 많은 요인에 따라 달라진다.

이들 중 일부는 다음과 같다: 선량 적용 비율; 전체 치료 시간; 선량 자체의 크기(소량 선량보다 Gy당 큰 선량이 더 효과적임) 산소, 이전 병력(조직은 전 처리된 경우 더 민감하다) 등 다양한 수정 요소, 그리고 개인의 감수성이 그것이다.

단독 또는 다른 치료법과 함께 암 치료를 위한 임상 온열요법이 빠르게 발전함에 따라 생물학적 효과와 임상적으로 관련된 열량을 측정하는 수단이 절대적으로 필요하다.

열량의 계산은 시간-온도 관계를 수학적으로 설명할 때, 치료 중 일부 기준 온도에서의 노출 시간으로 계산된 실제 치료의 추정치를 결정할 수 있다. 이는 실제 환자 치료 시 실시간 누적 선량을 제공하는데 큰 이점이 될 수 있다. 열량의 대표적인 연구자인 듀이(1984) (각주1는 43°C의 기준 온도를 선택하고 모든 열 노출을 “등가 분”으로 변환하는 공식을 만들었다.

아래 그림에서 듀이는 임상 사용을 위하여 열량 계산 공식을 수립한 목적은 단계적 가열, 내열성 및 생리학적 조건과 같은 요소의 영향에 대한 효과적인 수단을 제공하고 치료적으로 유용한 열 단위 데이터를 평가하려는데 있다 할 것이다.

▲[그림 1] 온도-시간 및 생존곡선

위 [그림1]은 포유류인 차이니스 햄스터의 난소 계를 이용한 세포 배양실험으로 다양한 시간 동안 다양한 온도에서 가열된 세포에 대한 생존 곡선이다.

이 곡선에서 D0는 어떤 온도에서 세포의 생존율을 37%로 감소하는 데 필요한 온도처리 시간을 말한다.

▲[그림 2] 열량

위 [그림2]는 43℃에서의 누적 등가 시간은 종양 내 모니터링 지점의 90%를 초과했다는 의미이다. 여기서, Profile 1은 43℃에서 16분 간 유지 후 37℃로 내려갔음을 볼 수 있고, Profile 2는 46℃까지 오른 후 37℃로 내려간 온도-시간 관계이다. 즉, 46℃에서 1min은 43℃에서 8분과 같다는 뜻이다.

즉,

Profile 1: CEM 43℃ = 17 min
Profile 2: CEM 43℃ = 27 min (60% 더 효과적임)

▲[그림 3] 열량

위 [그림3]은 포유류 세포 배양에서 열 불활성화에 대한 아레니우스 플롯(Arrhenius Plot) (각주2으로 D0 값의 역수와 절대 온도의 역수를 보여 준다. 이에 따르면, 온도를 43도 이상으로 높이는 것이 중요하다. 그러나, 현실적으로 임상에서는 이렇게 상승시키기 어렵다.

1977년을 기점으로 Dewey의 열량 공식이 보고된 이후 연구자들은 인체 가장 깊숙한 장기에 43℃의 열을 올리는 것이 가장 큰 목표가 되었다. 고주파, 마이크로웨이브파, 초음파 등 여러 가지 물리적 열원(Heat Sources)을 이용하여 심부 가온에 적절한 가온 방식의 장비를 이용하게 되었다.

앞선 칼럼에서 열을 이용한 온열치료는 전신을 가온하는 방식(WBH)과 국소 부위를 가온하는 방식(HF; High Frequency)(각주3으로 발전해 왔음을 전하였다. 이번 칼럼에서는 온열치료에 있어서 흔히 열에너지(Thermal Energy)라 불리는 열량의 중요성과 그로 인하여 인체의 목표 부위에 도달된 실제 온도가 Dewey의 산출 공식에 따라 제대로 도출되었는지에 대한 내용으로 총 2회에 걸쳐 소개하고자 한다.

열량과 온도의 관계에서 43도를 기준으로 볼 때, 외부에서 인체 내부에 열을 가할 때 인체를 감싸고 있는 뼈, 지방층은 관심 목표지역(ROI; Region of Interest)에 원하는 온도를 올리는데 가장 큰 장애물이다. 또한, 관류의 측면에서 보면 정상 조직 관류에 비해 생리학적으로 종양 조직의 관류는 매우 불규칙하며 환자 개인의 생리적 특성도 다양하므로 ROI 내 혈관의 위치와 크기 및 혈관 관류의 강도 등이 목표 온도를 올리는 데 영향을 미칠 수밖에 없다.

이 밖에

- 더 짧은 유효 시간 동안의 높은 온도는 더 긴 시간 동안의 더 낮은 온도와 동일할까?- 또한, 신체 및 주변 실내 온도와 어떤 관계가 있을까?
- 어떤 한곗값을 기준으로 삼아야 할까?

등이 함께 고려되어야 할 요소들이다.

실제로 도달한 온도의 검증 형식은 온열치료에서 가장 핵심이라고 말할 수 있다. Dewey 이래로 임상의 및 연구자들은 이에 대해 끊임없는 시도를 통하여 열량 및 온도 검증에 관한 국제기준을 마련하였다.

독일암학회에서 주관하는 온열요법을 위한 학제 간 실무 그룹(각주4 및 유럽 온열종양학회(ESHO)에서 정한 국소 부위 심부 온열요법에 대한 온도 검증에 대한 표준 기준이 있다.

독일 보훔 루르대학교 온열요법 연구소(각주5 소속 Sahinbas박사(각주6는 위 기준에 따라 다양한 방식으로 온도를 측정하여 출판하였다.

국소 부위 심부 온열요법에서의 효율적인 모니터링을 위한 기준은 SAR(전자파인체흡수율) (각주7 이다. 이는 1분에 0.2도 상승을 단위로 한다. 즉, 관류 없이 5분에 1도, 60분 동안 10~12도 상승이 기준 측정값이다.

이 실험의 목적은 ROI에 지침대로 열량(출력 W)이 주어진 시간 동안 실제로 온도가 상승하는 지를 셀시우스 TCS 장비를 이용한 실험이었으며, 온도측정기기는 허용오차 범위 ±0.3℃ 정확도를 가진 4채널의 침습적 광섬유센서 기기를 이용하였고 재료는 아래 그림과 같이 인체 근육 등가 팬텀(Muscular Equivalent Phantom)을 이용하였다.

팬텀 실험은 50분 동안 300W까지 출력을 주었으며 가장 깊숙한 부위의 센서에서 10℃ 이상의 온도상승을 보였다. 또한, 인체와 동일한 조직 등가 모양을 가진 생물학적 방사선 더미 실험을 통하여 폐와 췌장 주위 그리고 간에 가온하였다. 그 결과, 지침대로 초기 12분 동안 2℃의 온도상승을 보였고 60분 동안 180W의 출력으로 누적 상승 11.2℃를 기록했다.

▲[차트 1] 팬텀을 이용한 온도측정 실험

이는 국제지침에서 정한 SAR 기준을 충족한 셈이다.

사힌바스 박사 연구팀은 또한, 동물병원에서 소의 방광을 통한 실험, 불테리어 종 개 실험 등을 통하여 센서 중앙 및 주변부에서 42℃ 및 41.7℃의 온도상승을 확인했다.

▲[차트 2] 원발 췌장암, 간 전이 환자에 온도센서 삽입

또한, 연구팀은 실제 간 전이 환자의 동의 하에 [차트2]와 같이 초음파를 이용하여 간에 센서를 삽입하고 온도를 측정하였다. 먼저, 원발 췌장암이 간 전이된 71세 남성 환자에게 간 종양 내에 2개의 센서를 삽입하고 피부에도 위치시켰다. 이때 피부 쿨링은 8℃를 유지하였고 60분 동안 110W에서 200W까지 출력을 높여 총 590KJ(Kilo Joule)의 열량을 주었다.

아래 [차트3]의 그래프를 살펴보면 처음 10분 동안 2 센서 모두 3.3℃의 온도 상승을 보였고 최고온도는 42℃를 보였으며 50분 동안 40℃ 이상의 온도를 유지한 것으로 나타나 SAR 기준을 충족했다.

▲[차트 3] 원발 췌장암, 간 전이 환자의 고주파 온열 암 치료 시 온도측정 그래프

또한, 원발 신장암이 간 전이된 67세 여성 환자의 실험에서 60분 동안 100W에서 190W까지 출력을 높여 총 496KJ의 열량을 주었다. 이 환자의 경우도 처음 10분간 38℃까지 상승하는 동안, 2개의 센서에서 1.6℃ 및 1.8℃의 온도 상승을 보였다. 이는 SAR 기준치보다 살짝 낮은 최고온도 38.7℃를 보였으나 그 후 30분 동안 39℃의 온도를 유지한 것으로 나타났다.

[차트 4] (좌) 상기도 통한 폐 부위 온도센서 측정 시험, (우) 직장암 환자대상 온도 측정 시험

이 밖에도 상기도를 통한 폐 부위에 센서를 삽입해 60분 동안 200W 출력과 500KJ의 열량을 준 환자를 측정한 결과에서도 SAR 기준을 충족하였음을 확인하였다.

연구팀은 마지막 실험으로 직장암을 가진 남성 환자에게 60분 동안 220W의 출력을 주어 총 543KJ의 열량을 얻었다. 3개의 센서에서 측정된 온도는 고른 분포를 보였고 최고치 41℃까지 온도상승이 있었고 30분 동안 40℃의 온도를 유지한 것으로 나타났다.

사힌박사 연구팀의 실험은 여기서 소개한 실험들 외에 더욱 다양한 케이스들이 있다. 또한 셀시우스TCS장비 외 다른 장비로도 실험했지만 여기서는 이 내용이면 충분할 것으로 보여 생략하겠다.

위 실험에 따르면, 관류 없는 근육 팬텀 또는 방사선 더미 실험은 SAR 기준에 충분히 만족한 온도 결과를 보인다는 점과 실제 인체실험에서 보면, 혈류로 인하여 본 칼럼 서두에서 언급한 바와 같이 43도의 온도에 도달하는 것이 쉽지 않음을 볼 수 있다.

이 실험을 요약하자면, 국제기준에 따른 열량측정 및 검증에 따라 근육 팬텀 실험 및 방사선 더미를 이용한 인체 조직 등가 실험만으로도 고주파 온열 암 치료기가 SAR 기준을 완벽히 충족하는지 확인해 볼 수 있다는 것이다.

하지만, 5℃의 가온력은 심부 열 상승에 매우 필요한 조건이나 결론적으로 인체에 적용하였을 때 환자가 얼마나 출력의 세기를 잘 참아낼 수 있는가가 심부 온도 상승과 직결됨을 알 수 있다.

이를 위하여 출력의 세기를 단계별로 증가시키는 스텝-업 가온은 필수적이며 이를 위해 피부를 안전하게 보호할 쿨링 시스템이 완벽하게 가동되어야 한다. 그러나, 스텝-업 가온을 통하여 열량을 올린다 하더라도 지방층에서 열이 정체되거나 가온되는 조직의 일부로 열이 더 몰릴 수 있어 이는 통증을 느끼기 시작하는 요인이 된다.

이제 필자는 열량(온도) 및 시간과 관계가 왜 중요한지 그리고 임상에서 온열치료를 수행할 때 온열 치료 장비의 출력 수준에 따라 열량(Thermal Dose)이 고용량(High Dose)일 때와 저용량(Low Dose)일 때 임상 결과가 어떻게 달라지는 지를 보고된 임상실험을 통하여 다음 편에 이어 소개하고자 한다. (2부에서 계속)

각주:

1. 듀이 교수: Prof. William C. Dewey, 미국 캘리포니아대학교 및 여러 대학에서 방사선생물학, 방사선종양학 및 이와 관련한 다수 연구 및 출판

2. 아레니우스 플롯(Arrhenius Plot), 스웨덴의 화학자, 물리학자. 1903년 노벨 화학상 수상자로서 아레니우스 공식이라 한다. 이는 속도 상수의 온도 의존성을 정량적(수식)으로 나타낸 식이다.

3. HF: High Frequency 흔히 고주파라 칭한다. RF Hyperthermia는 Radio Frequency 즉, 무선주파수를 통칭하는 말이며 통상 1Mhz 이상의 무선주파수를 말한다. 이에 대해서는 이미 많은 연구 결과가 있고 다음 칼럼에서 주파수를 다룰 때 자세히 소개하고자 한다.

4. 독일암학회(Deutsche Krebsgesellschaft e.V.) 산하 온열요법을 위한 학제간 실무 그룹(IAH: Interdisziplinären Arbeitsgemeinschaft für Hyperthermie)을 이른다.

5. 독일 보훔 루르대학교 온열요법연구소(Institut für Hyperthermie-Forschung RUHR-Universität Bochum)

6. Dr. Med. Hueseyin Sahinbas: 독일 방사선종양학, 보완종양학 및 완화의학전문의로 다양한 종양치료법을 연구.검증하고 임상에 적용하는 선도자. 현, 독일온열종양학회(DGHT e.V.)회장

7. 전자파흡수율(Specific Absorption Rate: SAR)은 주어진 단위시간 동안 질량에 흡수된 에너지로, 생체조직에서의 전자파 에너지의 흡수율을 말합니다

References;

S. B. Field, The Concept of Thermal Dose, Biological, Biophysical and Technical Concepts of Hyperthermia., Cancer Research, Vol. 107 © Springer-Verlag Berlin . Heidelberg 1988

Stephen A. Sapareto Ph.D., William C. Dewey Ph.D. Thermal dose determination in cancer therapy, International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 10, Issue 6, April 1984, Pages 787-800

H. Sahinbas, M . Rosch & M. Demiray, Temperature measurements in a capacitive system of deep loco-regional hyperthermia, Journal ElectroMagnetic, Biology and Medicine, : 27 Apr 2017