▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

이번 칼럼은 의학저널 Cancer Medicine에 최근 게재된 중국 항저우 소재 저장대학교 의과대학 부속 저장병원 암센터에서 실시한 전향적인 임상시험에 대한 소개이다. 필자가 이 임상 결과를 독자들께 소개하고자 하는 이유는 임상 연구 목적, 설계 디자인, 계획 및 연구 방법 등이 완성도 있고, 연구 결과 분석 또한 주목할 만하다. 무엇보다도 온열요법에 대해 세부적인 작용기전들을 살펴보기에 충분한 정보가 있기 때문이다.

독자분들도 잘 아시다시피, 특히 최근 들어 한국에서 온열 암 치료에 대한 제대로 된 임상 시험은 찾아볼 수 없을 정도이다. 이는 한국 의료체제의 연구 중심이라 할 수 있는 대학병원에서 건강보험요양급여비용 비보험(코드 HZ272, 방사선 온열치료 및 온열치료 계획)으로 분류된 온열치료에 관한 임상 연구를 할 수 있는 환경이 아니기 때문이라 생각한다.

필자는 2013년부터 3년간 삼성서울병원 방사선종양학과와 항암 화학색전술, 방사선 및 고주파 온열요법을 결합 치료한 전향적 임상 2상 연구를 수행한 바 있다. 하지만 그로부터, 대학병원에서 해당 항목에 관한 비급여 진료를 하지 않게 되면서, 온열요법에 대한 연구는 어려운 상황에 처했다 해도 과언이 아니다.

전 세계적으로 미주 지역, 일본, 대만 중국 등 아시아 지역, 이란 등 중동 지역 및 유럽 전역에서 암 치료에 있어서 화학요법, 방사선요법, 면역요법의 단독 치료 임상뿐만 아니라 온열요법을 결합한 임상시험 또한 매우 많이 시행되고 있다. 그 결과 또한, 암 치료적 효과와 암 환자의 삶의 질 개선에 매우 전도유망함을 보인다.

그렇지만, 안타깝게도 우리나라의 경우 대학병원과 요양병원으로 이원화된 의료환경에서 암을 치료하다 보니 임상 연구 수행 여건이 매우 열악하다. 이러한 현실을 한 걸음씩 개선해야 하는 것이 옳은 방향이라 생각한다. 필자는 이 문제에 매우 큰 관심을 기울이고 있기 때문에 조만간 여건을 개선시켜, 대학과 공동으로 임상 연구를 착수할 계획을 갖고 있다.

이번 칼럼에 대한 주제는 제목에 제시된 바와 같이, 소화기계 진행성 위장관 종양 또는 위장관기질종양에 대한 면역관문억제제와 온열 요법의 결합 치료에 대한 내용이다. 이 연구는 2024년 출판되었으며 필자는 지난해 독일 헤켈사(heckel medizintechnik GmbH)로부터 이 연구에 대한 출판물을 수신했다.

오늘의 칼럼 소재가 한국에서 주로 시행하고 있는 고주파 온열 암 치료에 대한 주제가 아님에도 불구하고 큰 틀로 보면, 온열요법에 대한 임상이며 조만간 전신 온열요법에 대한 좋은 연구 결과들이 발표될 예정이기에 암 치료에 있어서 온열요법의 다양한 측면을 소개하고자 칼럼에 담게 됐다.

현재 독일 헤켈사에서는 위라(wIRA) 전신 온열요법으로 베를린 샤리테 대학병원을 비롯한 여러 대학과 함께 13건의 임상시험을 수행하고 있으며, 임상 참여 환자를 등록 중에 있다. 앞선 칼럼을 통하여 여러 차례 밝혔듯이 전신 온열요법은 암 치료에 있어 국소 부위 고주파 온열 치료에 버금가는 유망한 치료법으로 각광받고 있으며, 유럽이나 미국의 대학병원들에서 실제적이고 의미 있는 임상 결과들을 속속 보고하고 있다. 독자분들께서는 이러한 점을 감안하여 오늘의 칼럼을 읽어보시길 권한다.

진행성 위장관 종양에 대한 면역요법과 위라(wIRA) 전신 온열요법의 결합치료 내용 소개에 앞서 위장관 종양과 면역관문억제제 사용에 대한 정보 이해를 돕기 위하여, 해당 내용을 연구한 보고에 대해 간략한 소개를 먼저 전한다.

Arnold M, (2020) 등이 소화기내과학 저널에서 위장관 종양(GIT)은 전 세계적으로 가장 흔하고 치명적인 암으로 전체 악성 종양의 26%를 차지하며 사망률이 35%에 달한다고 보고했다. Sun J, (2020) 등이 전한 리포트를 살펴보면 기존의 수술, 화학 요법 및 방사선 요법은 진행성 GIT에 대한 전반적인 효과가 좋지 않아 5년 생존율이 5% 미만이다.

Manz SM, (2021) 등은 대장암 치료에 있어서 면역관문억제제의 효과와 부작용이라는 보고서에 따르면, 면역관문억제제(ICI)는 종양 면역억제를 개선하고 숙주의 정상적인 항종양 면역 반응을 회복하여 암세포 제거를 통해 치료 효과를 달성할 수 있다고 밝혔다. 그러나 위장관기질종양 환자의 경우 분자 병리의 차이로 인해 고 미세위성체 불안정성(MSI-H)/불일치 복구 결핍(dMMR) 표현형을 가진 환자의 약 4%만이 면역관문억제제(ICI) 치료 혜택을 받을 수 있는 것으로 나타나, ICI의 적용이 특히 어렵다는 사실을 밝혔다.

의학저널 JAMA Oncology에 게재된 Fuchs CS, (2018)등의 임상 2상 KEYNOTE-059 연구에서는, 위암의 ICI치료에 대한 MSI-H/dMMR 및 MSS/pMMR (각주 1) 종양의 객관적 반응률(ORR)이 각각 57.1% 와 9.0%로 나타났다. 마찬가지로 Jangjigian YY, (2017) 등이 임상 종양학 저널에 보고한 Checkmate-032 연구에서도 MSI-H 종양은 MSS 종양에 비해 거의 3배 높은 종양의 객관적 반응률(ORR)을 보였다( 29% vs 11%).

이러한 연구 결과에도 불구하고 MSI-H/dMMR 표현형을 가진 환자의 비율이 적다는 점을 고려해 보건데, 96%의 환자가 종양 미세환경(TME)에서 면역 결핍(Immune Desert)의 표현형을 보여 ICI의 효과적인 표적이 거의 없고 그 효과가 크게 제한되는 결과를 초래한다. 이러한 연구 결과는 MSS/pMMR GIT 환자에서 ICI의 효율성을 효과적으로 신뢰할 수 있는 솔루션을 지속적으로 모색해야 할 필요성을 강조한다.

Vaupel P, (2023) 등이 의학저널 Cancer에 게재한 온열·방사선·면역요법 등이 복합적으로 결합한 암 치료 방식에서 보면 고효율과 저독성을 목표로 하는 복합 치료 방식은 단일 치료의 효능을 개선하기 위한 접근법으로 부상하였음을 전했다. 온열요법은 종양 치료 분야에서 빠르게 발전하고 있는 새로운 치료법으로, 적외선, 마이크로파, 고주파 및 초음파 등의 물리적 가열 인자를 사용하여 종양 조직의 온도를 높이고 종양 세포를 억제하거나 사멸시키게 한다. 독성은 낮고 호환성은 높기 때문에 포괄적인 암 치료의 중요한 수단으로 자리 잡았으며 임상 온열요법의 기본 논리는 종양 조직과 정상 조직의 생리병리학적 차이에 있다.

Pavlova NN, (2015) 등은 열 감지 및 발산 기능의 결핍으로 인해 종양 병변이 온열 치료 시 정상 조직보다 3°C 이상 높은 온도를 생성할 수 있다고 보고했다. Ohara G, (2023) 등, Huaqi Y, (2023) 등, Yang Z, (2024) 등의 연구 보고에 따르면 결과적으로 열 손상의 복잡한 연쇄 반응과 다인자 감작 효과가 발생하여 다음과 같은 세 가지 항종양 이론적 근거가 도출된다고 전했다.

첫째, 세포 내 수준에서 고열은 종양 세포의 자멸(apoptosis)을 촉진한다. 최적 온도와의 편차로 인해 많은 소기관과 하위 소기관의 효율성이 약화된다. 특정 막경유 (transmembrane) 단백질의 억제는 이온 수송을 방해하여 칼슘(Ca2+)의 세포 내 축적을 유발하여 소포체 스트레스와 카스파제(Caspase)에 의존하는 세포 사멸을 유발한다.

둘째, Lukácsi S, (2024) 등은 면역학적 관점에서 볼 때, 온열요법이 특이적 면역과 비특이적 면역을 모두 포괄하는 항종양 면역 반응을 현저히 향상시킨다고 보고했다. Premji TP, (2024) 등, Tao N, (2023) EMD, Pan J, (2021) 등의 연구에 따르면 열 충격 단백질(HSP), 종양 특이 항원(TSA), 화학 유인 사이토카인 리간드(CCL) 및 CXC 케모카인 리간드(CXCL)는 NK 세포와 대식세포의 성숙, 분화, 이동 및 세포 독성을 자극한다는 사실을 입증했다. Xu C, (2021) 등은 온열요법은 림프구 귀환을 방해하고 종양 화학 주성을 강화하며 세포 독성 T 림프구(CTL) 매개 세포 살해를 증가시켜 특정 항종양 면역 반응성을 강화한다고 보고했다. 또한 Chen H, (2020) 등은 종양 침윤 림프구(TIL)의 IL-6 분비 증가를 통해 Treg 세포 분화를 억제하고 기억 T 세포 생성을 촉진한다고 밝혔다.

셋째, Li Z, (2020) 등은 온열요법은 수용체 발현의 상향 조절을 통해 약물 표적과 그 응집을 증가시켜, 종양 미세 환경에서 약물 내성을 완화하여 항암 약동학의 장점을 더욱 향상시킨다고 보고한다. 이 같은 메커니즘은 온열요법을 다중 모드 항종양 치료, 특히 MSS/pMMR 표현형을 가진 위장관 암 환자에 적용하는데 강력한 이론적 근거를 제시하고 있다. 이 임상시험을 수행하기 전, TCGA 데이터베이스(각주 2)를 사용하여 생체 정보 분석을 수행한 결과, GIT에서 열 충격 후 염증성 분자들의 방출이 면역 침윤을 크게 개선하여 TIL, NK 세포 및 DC의 수를 많이 증가시키고 억제 면역 세포의 수를 감소시킬 수 있음을 확인했다.

Ahmed K, (2020) 등, Liu JF, (2022) 등, Sengedorj A, (2022) 등, Huang L, (2019) 등에 따르면 열 스트레스 관련 분자 발현 수준이 다른 PD-1 항체 치료를 받는 환자의 전체 생존율(OS)을 카플란-마이어 분석에 의거한 생존 곡선을 보면 온열요법이 종양 면역 억제를 개선하고 환자에게 실질적인 생존 혜택을 제공함으로써 ICI의 효과를 높일 수 있음을 입증하고 있다. 진행된 암 환자에서 온열요법의 혜택에 대한 증거를 고려할 때 GIT에 온열요법을 사용하는 것은 실질적인 적용에 연구 가능성이 상당하다고 본다.

Piazena H, (2023) 등은 위라(wIRA-물 여과 근적외선 A) 온열요법 시스템은 독일의 생물물리학자 G 호프만이 개발한 것으로, 세계에서 가장 진보적인 전신 온열요법 장치 중 하나로 자리 잡았다. 위라(wIRA) 시스템은 특수 물 여과 장치를 통해 적외선 B와 C를 차단하여 심부 조직 가열에 사용할 때 피부 온도를 약간만 상승시켜 환자의 내성과 심부 종양에 대한 온열요법의 가능성을 크게 높인다고 한다.

이렇게 다양한 이론적 근거를 바탕으로 GIT를 대상으로 wIRA(위라) 전신온열요법과 PD-1 단일클론 항체의 조합을 사용하여 온열요법 치료를 효능, 안전성 및 삶의 질(QOL) 개선의 관점에서 온열요법의 임상 적용 가능성을 평가하고 검증한 임상 연구에 대해 다음 주 칼럼을 통해 전하도록 하겠다.

각주

1. MSI-H/dMMR과 MSS/pMMR은 대장암 등의 종양 조직에서 DNA 불안정성을 확인하는 검사 결과로 종양조직과 정상조직의 현미부수체(microsatellite)의 길이를 비교해서 차이가 있으면 MSI로 판정하여 암 치료에 활용된다.
*MSI-H/dMMR: high degree of microsatellite instability
*MSS/pMMR : microsatellite stable/Mismatch Repair-proficient

2. TCGA: The Cancer Genome Atlas project