▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트
학회 2일 차, 두 번째 강의에서 IOZK종양면역센터 굴(Gool)박사는 신경교종(GBM) 환자에서 입증한 개인화된 다중 면역치료(IMI: Individualized Multimodal Immunotherapy)에 대하여 발표하였다.
필자는 학회 종료 후, 사전 방문 약속에 따라 연자인 굴(Gool)박사가 재직 중인 IOZK종양면역센터(쾰른 소재)를 찾았다. 직접 방문해 살펴본 IOZK센터를 간단히 소개하자면, IOZK종양면역센터는 백신 연구, 종합적인 면역검사 및 개별 맞춤형 백신을 제조하는 GMP(백신 제조에 대한 우수 의약품 제조인증) 인증 시설을 보유하고 있는 곳이다. 제조시설뿐만 아니라, 외래환자 기반 치료시설을 갖추고 있어 개별화된 다중요법(국소 및 전신 온열치료 등)을 이용한 면역 암 치료(IMI: Individualized Multi-modality Immunotherapy)를 시행하며, 의미 있는 임상 논문들을 출판하고 있는 독일의 대표적인 종양면역 센터이다.
[사진 1] IOZK종양면역센터에서 굴(Gool) 박사가
출판된 임상연구 업적을 소개하는 모습
IOZK의 암 치료는 개별적인 다가(Multimodal) 면역 반응을 자극해 종양 세포를 향한 정확한 공격을 유도하는 항암 백신을 기반으로 한다. 환자 자신의 세포에서 생산되는 면역 체계에 맞게 조정된다는 점이 특징적이라고 볼 수 있다.
이러한 접근 방식을 통해 IOZK는 면역 체계가 신체의 어느 곳에서나 종양 세포를 인식하고 싸울 수 있도록 한다. 환자 자신의 종양 항원을 사용하므로 다양한 종양 항원을 개발하여 개별적이고 다가 면역 반응을 지원하게 된다. 기본적으로 IOZK의 면역 암 치료는 환자가 스스로를 도울 수 있도록 돕는 것이다.
다음은 굴 박사의 강의 내용이다.
표준 항암 치료는 주로 종양 세포를 목표로 수행하여, 종양 미세 환경(TME: Tumor Micro environment) 대한 치료 초점은 상대적으로 덜하다. 이러한 관점은 일부 종양에서 표준 항암 치료의 예후 차이를 보였다. 또다른 일부 종양에서 종양 미세환경(TME)에 초점을 맞춘 새로운 표준 항암 치료제를 병합해 시행하는 방법을 개발해 적용한 결과, 이는 일부 암 질환에서 (복합) 면역 체크포인트 억제제(Check-point inhibitor) 치료라는 놀라운 결과로 입증했다.
신경교종(GBM: Glio Blastoma Multiforme)과 같은 종양의 경우 표준 항암 치료와 종양 미세환경(TME) 치료의 복합 접근 방식이 필수적으로 보인다. IOZK종양면역센터는 세 가지 별도의 복합 치료 단계로 구성된 전략적 치료 계획을 개발했는데,
· 첫째, GBM 종양 부피를 줄이고 면역 억제 종양 미세환경(TME)을 변경하기 위한 항-GBM 단계,
· 둘째, 항-GBM 면역 반응을 생성하기 위한 면역화 단계,
· 마지막으로 항-GBM 면역 반응을 유지하고 면역 보호 스펙트럼을 확장하기 위한 유지 및 확장 단계이다.
이 전략적 치료 계획 개발을 위해 센터에서 치료받는 환자들에 대한 후향적 분석을 반복적으로 수행하였다. 이 후향적 분석에는 2015년 5월 27일과 2023년 10월 31일 사이에 개인화된 다중 모덜리티 면역치료(IMI)를 시작했고, 18세 이상 새로운 진단에 의한 IDH1 야생형 돌연변이(각주 1), 문서화된 MGMT 프로모터 메틸화(각주 2) 상태, 생존율 확인, 두 번째 악성 종양 없는 요소를 지닌 환자들로 정의하였다.
이에 총 71명의 환자가 대상으로 선정되었으며, 그중 40명(여성 14명, 남성 26명)의 MGMT 프로모터 비 메틸화 그룹(이하 비 메틸화그룹)과 31명(여성 15명, 남성 16명)의 MGMT 프로모터 메틸화 그룹 (이하 메틸화 그룹)의 GBM 환자로 구분할 수 있다. 두 그룹의 중앙 연령인 48세(범위 18~65세)와 54세(범위 26~72세)와 카르노프스키 성과 지수(각주 3)인 70(범위 50~100)과 80(범위 60~100)으로 모두 동일했으며, 두 그룹 간 환자 분포(<완전 절제, 완전 절제, 기록되지 않음)는 17/15/8(비 메틸화 그룹) vs 17/11/3(메틸화 그룹)이 동일했다.
두 그룹 간에 치료는 유사했는데, 국소온열요법(중앙값 37, 범위 0~147), 뉴캐슬병 바이러스 볼러스 주사(중앙값 37, 범위 5~147), IO-Vac® 백신(각주 4)(중앙값 2, 범위 0~6)은 유사한 총 수지상세포 DC 수(중앙값 30.7x10e⁶, 범위 0-158x10e⁶)를 사용했다. 전체 그룹의 중앙 전체 생존 기간(mOS)은 27개월이었고, 2년 전체 생존 기간(OS)은 57.9%, 3년 OS는 37.1%였다. 비 메틸화 그룹 환자의 mOS는 22.1개월이었고, 2년 OS는 42.71%였다. 메틸화 그룹 환자의 mOS는 37.7개월이었고, 2년 OS는 75.5%였다.
외부 대조군으로 RCT(각주 5)의 5개 대조군을 샘플링한 결과(Liau et al, JAMA Oncol 2023) 비 메틸화 그룹과 메틸화 그룹 환자의 2년 OS가 각각 21% vs 42%이었고, mOS가 각각 14.6개월 vs 21.3개월로 나타나, 이는 현재의 전반적인 예후를 반영한다.
[사진 2] IOZK종양면역센터에서 굴(Gool)박사의 강의 모습
IOZK종양면역센터의 분석에 따르면, 각 단계에 면역 요법 방식을 포함한 다단계 결합 전략적 치료 계획이 전체 생존 기간(OS)을 분명히 개선한다는 것을 확인할 수 있다. 그러나 의학적, 과학적, 규제적, 재정적 측면에서 여러 가지 복잡성이 있기 때문에 GBM에 대한 현재 표준 치료법 대비 IOZK식 치료를 적용한 전향적 RCT를 설정하는 것은 어려운 실정이다. 따라서, 굴(Gool)박사는 지금까지의 연구 업적을 토대로 국제적 규모로 데이터를 확대하면 실제적 효과의 증거가 형성될 것이라고 주장했다.
4부로 이어집니다.
각주
1. IDH1(isocitrate dehydrogenase type 1) 야생형 교모세포종은 유전자 돌연변이형으로 공격적인 특성을 가지며 뇌 및 기타 종양 발달 초기에 나타난다. IDH1(R132H) 효소는 높은 균등성과 침투율을 가지며 모든 종양에서 발현되기에 면역학적 관점에서 볼 때 IDH1(R132H)은 종양-특이적 신항원으로서 면역요법의 잠재적인 표적이 될 수 있다.
2. O-6-methylguanin DNA methyltransferase(MGMT): O-6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)는 알킬화 제제에 의한 종양세포의 사멸을 방해하는 것으로 보고되고 있어 이 효소는 알킬화제에 대한 치료 반응의 주요 예측 요인으로 여겨진다. 이 효소는 촉진자(promoter)에 의해 활성화되고 조절되는데, 후생 유전학 측면에서 이 촉진자가 메틸화될 경우 종양에서 이 효소의 DNA를 침묵시키고 종양세포가 더 이상 효소를 생성하지 못하게 한다. 후생 유전학에서 DNA 메틸화 여부는 예후를 판단하는 중요한 근거로 제시될 수 있다.
3. 카르노프스키 성과 지수(KPS: Karnofsky Performance Status)는 암 환자에 대한 대표적인 임상 평가 척도로 사용되는 지수로서 증상 평가 및 예후 판단에 연관성이 크다.
4. IO-Vac® 백신: 뉴캐슬병바이러스*/수지상세포(NDV/DC) 백신인 IO-VAC®에는 바이러스와 함께 환자 자신의 종양 세포에서 얻은 종양 항원이 들어 있다. 수술이 불가능한 종양이나 전이의 경우 혈액에서 종양 샘플을 얻을 수 있으며, 이 종양 용해물 또는 혈액에서 얻은 종양 샘플은 환자 자신의 수지상 세포를 적재하는 데 사용하게 된다. 이는 뉴캐슬병 바이러스와 함께 사용하면 매우 중요한데, 이는 종양에 대한 T 세포에서 특정 면역 반응을 생성하기 때문이다.
완성된 백신은 자가 종양 항원이 적재된 수지상 세포와 바이러스를 혼합한 것으로 환자의 피부를 통해 주입하게 된다. 그런 다음 종양에 대한 특정 면역 반응이 발생하여 전신으로 퍼질 수 있게 된다. 혈액 검사는 실험실에서 특정 면역 반응을 모니터링하는 데 사용되며 여러 단계를 거쳐 면역화 후 일반적으로 환자의 면역 체계에서 원하는 반응이 발생하기까지 몇 주가 걸리게 된다.
*뉴캐슬병 바이러스(NDV: Newcastle disease virus): IOZK의 치료에서는 특정 바이러스를 사용하는데, 이 바이러스는 가금류에 감염되는 바이러스이지만, 인간에게도 감염될 수 있으며, 다만 연구에 따르면 뉴캐슬병 바이러스는 인간에게 무해하며 질병이나 심각한 부작용을 일으키지 않는다. 인간에서 이 바이러스는 종양 세포에서만 번식하고 건강한 세포에서는 번식하지 않는다. 건강한 인간 세포에서는 인터페론이라는 방어물질을 생성하여 바이러스의 번식을 제한한다고 과학계에 알려져 왔다. 대부분의 종양 세포는 감염 후 뉴캐슬병바이러스(NDV)의 번식을 막을 만큼 충분한 인터페론을 생산할 수 없다. 감염된 종양 세포는 바이러스 항원에 의해 표지되어 면역 체계에 의해 인식되고 위협으로 등록될 수 있다. 이제 종양 세포는 또한 바이러스가 방출하는 위험 신호를 나타내며, 면역 체계는 이에 반응하여 종양 세포를 파괴하기 시작한다. IOZK는 뉴캐슬병 바이러스의 선택적 바이러스 복제를 이용하여 종양 세포를 면역학적으로 표지 함으로써 이런 식으로 면역 체계는 종양 세포와 건강한 세포를 더 잘 그리고 더 빨리 구별할 수 있게 된다. 게다가 바이러스와 같은 미생물학적 위험 신호는 세포독성 면역 반응의 효과를 증가시키게 된다.
5. RCT(Randomized Clinical Trial): 임상 연구의 한 기법으로 무작위 배정에 의한 임상실험
References:
Dr. rer. Nat. Wilfried Stuecker/ Stefaan W. Van. Gool, MD. PhD., Immun-Onkologisches Zentrum Koeln(IOZK): Individualized multimodal immunotherapy(IMI) demonstrated in Glioblastoma patients., Session 6: Individualisierte multimodale Immuntherapie, 2024 DGHT e. v.
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