지난 칼럼에서 하이딥600WM으로 스페인의 여러 의료센터에서 시행한 전향적 임상 연구를 전하기에 앞서 뇌 전이암 환자의 예후와 온열치료에 적용 노력에 대해 비중 있게 다뤘다면, 이번 칼럼에서는 임상 진행 내용과 결과에 대하여 전하도록 하겠다.
연구 설계 및 참여자
2015년 6월 1일부터 2017년 6월 1일까지 다양한 임상 상황에서 뇌 전이를 앓고 있는 18세 이상의 환자를 Sperduto. et al. 의 GPA 척도를 사용하여 분류했다. 이 연구에는 예후가 가장 나쁜 환자(GPA 점수 ≤2.5)도 포함했다. 환자들은 예후가 매우 나쁜 GPA <1.5(그룹 A)와 예후가 좋지 않은/중간 예후 GPA 1.5-2.5(그룹 B)의 두 가지 예후 그룹으로 계층화하였다.
대상 제외 기준으로는 금속 보호대, 심박조율기, 임산부 환자였으며, 환자들은 스페인 방사선 치료 품질 보증 규정(RD 1566/1998)에 따라 전향적으로 추적 관찰하였다. 이 연구는 윤리위원회의 승인을 받았고 Eudract No.2018-001089-40으로 등록되었다. 모든 환자로부터 치료에 대한 서면 동의서를 받고 진행하였으며, 표준 치료(SOC) 전신 화학 치료와 방사선 치료는 프로토콜에 따라 진행하였고 연구 기간 동안 신중하게 평가되었다. 2019년 2월에 모든 환자가 사망함에 따라 추적 관찰은 종료되었다.
온열요법
온열치료는 13.56MHz 무선 주파수 용량성 국소 심부 온열 치료기인 하이딥600WM시스템(안드로메딕 사, 이탈리아 벨레트리)을 사용하여 적용했다. 앞서 설명한 대로 모든 방사선 치료 일정 동안 온열치료를 일주일에 두 번(72시간마다) 하였다[14]. 가열 시간은 60분간, 150W의 출력을 적용했으며[15], 모든 경우에서 전극은 환자의 머리 반대편 측면에 누운 자세에서 배치하였다. 환자에게 핫 스팟을 암시하는 불쾌한 감각이 있으면 보고하도록 주의 깊게 지시했다[14].
온열치료의 품질은 치료 중 에너지와 노출 시간의 관계에 따라 결정되었다. 앞서 온열치료의 품질을 분석하기 위한 균질한 매개변수를 얻기 위해 [14] W90time과 W90treat를 정의했다. W90time은 처방된 에너지의 90%에서 총치료 시간의 백분율로 정의했고, W90treat는 처방된 에너지의 90%에 도달한 치료 세션의 백분율로 정의하였다. 무진행 생존율(PFS) 또는 전체 생존율(OS)은 각 환자의 첫 치료 시점부터 질병 진행 또는 사망일까지 측정했다. 환자들은 치료 기간 동안 매주 임상 평가를 받아 독성을 등록했다. 독성은 공통 독성 기준 부작용(CTCAE 4.03)과 온열요법 품질 관리(QMHT)의 통합 기준[16]에 따라 점수를 평가했다. 독성 분석에는 국소 온열요법 치료 중 및 치료 후 각 환자에게 도달한 가장 높은 독성 등급을 매겼다.
온열요법으로 인한 방사선 치료/전신 치료의 지연도 기록했다. 환자들은 증상이 진행되지 않는 한 2~3개월마다 임상 평가와 뇌 MRI/대조증강 CT(CECT) 스캔을 받았다. PFS와 OS의 위험 예측적인 평가 분석은 브레슬로-윌콕슨 테스트를 통해 통계적으로 비교했으며, 모든 통계 분석은 SPSS, 버전 20.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다(SPSS Inc., 시카고).
환자 특성
이 전향적 연구에는 15명의 환자(여성 8명, 남성 7명)와 총 49건의 뇌 전이가 포함되었다. 환자의 평균 연령은 57세(34~72세)였으며, 주요 원발성 종양 위치는 폐(8건)와 유방(4건)이었으며, 대장암, 자궁경부암, 후복막육종이 각각 1건씩이었다. 2명을 제외한 모든 환자는 두 개 이상의 뇌 전이가 있었다. 방사선 치료 선량 중앙값은 30Gy(15~50Gy범위)였으며, DBE 10개의 선량 중앙값은 39Gy(22.4~75Gy)였다. 6명의 환자(37.5%)는 GPA 분류에 따라 0~1 GPA 점수(그룹 A)로, 9명의 환자는 1.5~2.5 GPA 점수(그룹 B)로 분류했다(표1).
온열요법 치료의 타당성 및 독성
모든 환자가 계획대로 모든 온열치료 세션을 받았다(평균 3.5, 범위 1~6). W90time의 중앙값은 88%(50~100%)였으며, 세션의 100%가 처방된 에너지의 90%(W90treat)에 도달했다. 모든 환자에게 온열치료의 내약성이 좋았으며 어떠한 등급의 급성 독성도 나타나지 않았다. 전체 환자가 예정된 WBRT 및/또는 시스템적 치료를 제시간에 완료했다.
[표 1] 다양한 요인에 따른 점수 및 환자 수 시리즈
생존율 분석
환자들이 사망할 때까지 추적 관찰하였다. 무진행 생존 기간(PFS)의 중앙값은 9개월(95% CI 7.66-10.33)이었다. 무진행 생존율(PFS)은 6개월과 12개월에 각각 68.6%와 17.1%였다. 온열요법 유효 치료 시간이 더 긴 환자(> 88% W90time)가 유효 치료 시간이 더 짧은 환자(6개월 100% 대 50%, 12개월 66.7% 대 0%)에 비해 무진행 생존율이 더 긴 것으로 나타났다(p = 0.030)(그래프 1a). 성별, 원발 종양, DBE 또는 GPA 지수와의 관계는 관찰되지 않았다(표 2).
[그래프 1] a 온열요법 유효 치료 시간별 무진행 생존율. b GPI 점수에 따른 전체 생존율.
전체 생존율 중앙값은 6개월(1~36개월)이었다. 위험 예측적인 전체 생존율은 6개월과 12개월에 각각 53.1%와 30.6%였다. GPA 점수에 따른 계층화만이 생존을 예측할 수 있었다(표 2). A 그룹의 OS(전체 생존율) 중앙값은 3.0 ±0.26개월(95% CI 2.49~3.51)로 관찰되었으며, B 그룹의 위험 예측적인 전체 생존율 중앙값은 8.0±1.45개월(95% CI 5.15~10.84)로 나타났다. 위험 예측적인 6개월 전체 생존율은 A 그룹이 16.7% 대 B 그룹이 66.7%였습니다(p= 0.035)(그래프 1b).
[표 2] 위험 요인에 따른 위험 예측적 PFS 및 생존율
토론 및 결론
뇌 전이(BM)는 종양 환자들 사이에서 심각한 이환율(Morbidity)과 사망률(Mortality)을 초래한다. 완화적 방사선 치료(RT)는 예후가 좋지 않은 환자 그룹(GPA score ≤2.5)에서 표준 국소 치료법으로 전체 생존율 측면에서는 좋지 않은 결과를 보였다[3]. 온열요법(HT)과 방사선 치료 또는 화학 요법을 병행하면 여러 종양 부위에서 전반적인 생존율과 삶의 질 측면에서 환자의 결과를 개선하는 데 기여하는 것으로 나타났다[10-12]. 연구팀이 알고 있는 범위에 한하여, 뇌 전이 환자의 국소 온열요법을 다룬 연구는 이번이 첫 사례이다. 본 연구에서 가장 불리한 GPA 그룹에 속하는 15명의 환자에서 49개의 뇌 전이 사례를 포함하였으며, 6명의 환자는 점수 지수가 0~1(A그룹), 점수 지수가 1.5~2.5(B그룹)인 환자 9명이 포함되었다. 모든 환자는 방사선 치료와 국소 온열요법을 병행하여 치료를 받았다.
이 연구의 첫 번째 결론은 국소 온열치료와 방사선 치료를 병용하는 것이 뇌 전이 환자에게 내약성이 좋은 치료법이라는 것이다. 모든 치료는 처방대로 시행되었으며, 온열치료로 인한 독성은 등록되지 않았다. 이와는 대조적으로, Byun et al. 은 수술 중 온열요법을 사용한 연구에서 관련 사례의 합병증으로 창상 및 상처 감염을 전하였다. 따라서, 심부 온열요법은 복잡한 수술 중 치료보다는 화학치료/방사선 치료와 병용 시 더 쉽고 안전하게 시행할 수 있는 것으로 보인다.
온열요법의 치료 품질(W90time > 88%)은 생존을 예측하는 가장 강력한 요인으로 나타났다. 따라서 처방 출력의 90%(150W)로 88% 이상의 치료 시간을 받은 환자들은 우수한 PFS 비율을 보였으며, 이는 종양이 방사선 화학요법에 민감하게 반응하는 데 온열치료의 역할이 인정된 셈이다[4-7]. 전체 생존 기간에 따르면, 전체 생존율 중앙값은 6개월로 표준 치료의 열악한 결과를 개선했다[3]. 온열요법과 RT(방사선 치료) ± 전신 치료의 연관성에 따르면 뇌 전이 환자에서 6개월 생존 확률은 53.1%, 12개월 생존 확률은 30.6%에 달했다. 또한, 일련의 RT + HT(온열요법) 병용 치료에서 환자의 전반적인 생존율을 GPA 지수로 예측할 수 있다는 사실을 처음으로 입증했다. 이 결과는 이러한 유형의 환자에서 GPA 지수의 효용을 뒷받침할 수 있다.
연구팀의 환자 생존율 데이터를 스페르두토(Sperduto et al.) 등의 결과와 비교했을 때, 가장 예후가 나쁜 그룹(GPA <1.5)의 경우, 이 연구의 3개월 관찰 생존율이 스페르두토(Sperduto et al.)등 [3]의 해당 사례 예상 생존율(2.7개월)과 유사하다는 것을 관찰할 수 있었다. 다행히도 중등도/저위험군(GPA 1.5~2.5)에서는, 이 연구의 데이터가 일련의 환자군에서 관찰된 생존율 예상치보다 높은 것으로 나타났다(8.0개월 대 3.8개월).
세 번째 결론은 뇌 전이가 있더라도 국소 심부 온열요법 치료를 병행하면 혜택을 받을 수 있는 환자 하위 그룹을 확인할 수 있었다는 것이다. 이러한 결과는 수술 후 또는 수술 중 온열치료에 대한 Byun YH 등[13]이 발표한 증거와 일치한다. 카르노프스키 상태가 양호하고, 뇌 전이 병변이 소수이며, 두개골 외 질환이 조절된 상태로 외과적 절제술이 가능한 사례에서, 간질성 온열치료와 WBRT를 병행한 결과 국소 재발률이 감소했다(p< 0.0003).
결론적으로, 국소 온열요법은 뇌 전이 환자의 무진행 생존율을 증가시키는 방사선 치료와 함께 사용할 수 있는 실현 가능하고 안전한 기술로 보인다. GPA 지수는 이러한 병용 치료 접근법에 환자의 생존을 예측하는 신뢰할 수 있는 예후 관측 수단이다. GPA 지수에 따른 예상 생존 기간을 보면, 예후가 가장 좋지 않은 그룹(A그룹)의 환자들은 온열치료를 추가해도 생존 기간이 증가하지 않았다(2.6개월 대 3개월). 반대로 B그룹(GPA 점수 1.5~2.5)의 환자에서는 온열요법을 추가했을 때, 전체 생존 기간이 예상치인 3.8개월에서 8.5개월로 증가한 것으로 관찰됐다. GPA 점수가 1.5~2.5인 일부 환자에서는 전체 생존율이 크게 향상되었다. 본 연구의 가장 큰 한계점은 연구에 참여한 환자 수가 적고 대부분의 환자 예후가 매우 나쁜 상태였다는 점이다.
[사진] 국립 카나리아대학병원(Universidad de Las Palmas de Gran Canaria)
사진 출처: 카나리아 제도 정부 https://www3.gobiernodecanarias.org/noticias/el-hospital-dr-negrin-forma-a-cerca-de-900-alumnos-en-practicas-durante-2022/
※ 본 칼럼은 Springer nature 소속 임상 및 중개 종양학(03 August 2020) 온라인 출판물 기사를 참조하였음을 밝힙니다.
※ 본 칼럼에서 인용한 출판물의 원문은 Springer의 link.springer.com에서 확인할 수 있습니다.
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