▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트

이번 칼럼은 한국에 시판 중인 이탈리아 안드로메딕 사(AndroMedic s.r.l, Rome)에서 개발 제조한 고주파 온열 암 치료 시스템인 하이딥600WM장비의 임상 평가보고서를 소개하고자 한다.이는 유럽 의료기기기 표준 EN ISO 13485:2016에 따른 품질관리시스템인 의료기기 지침(93/42/EEC)에 따른 의료기기 시판 후 감시(PMS: Post Market surveillance) 활동에 대한 전문가의 임상 평가보고 내용임을 밝힌다. (각주 1)

임상 평가 보고 내용을 전하기에 앞서, 유럽 의료기기 인증 시스템에 설명하고자 한다. 유럽의 의료기기 인증 및 감독 권한이 2021년 5월 26일 자로 기존의 의료기기 감독 수준에 그쳤던 MDD(medical Devices Directive)에서 새로운 의료기기 법규 수준인 MDR(Medical Device Regulation)로 크게 강화해 시행되었다. MDR은 장치의 위험 등급과 유형에 따라 인증 및 관리 ·감독의 권한을 강화하고 제조사는 허가받은 질환 적응증에 대한 임상 연구 시행 및 시판 후 감시 활동(PMS)의 요건과 추가적인 보고를 의무화할 것을 명시하였다. 또한 글로벌 품질관리 시스템 시행에 따른 위험 요소 관해 새로운 요건을 함께 제시하였다. (각주 1)

하이딥600WM은 새롭게 강화된 유럽 의료기기법 CE MDR의 엄격한 심사 항목을 모두 통과해 지난 2023년 6월, 고주파 온열 암 치료 장비 중 CE MDR인증을 최초 획득한 이래로, 현재까지 유일한 장비이다.

[사진 1] 법규로 강화된 유럽의 의료기기 인증 CE MDR

따라서, 이번 칼럼에서 다룰 하이딥600WM의 임상 평가 보고서는 장비 시판 후 임상에서 사용하며 해당 분야의 전문가가 장비의 안전성, 유효성뿐만 아니라 부작용 등에 대해 유럽 의료기기 규정에 따라 정리해 보고한 자료이다. 이를 통해 온열 암 치료에 관심 있는 독자 여러분께 하이딥600WM이 임상에서 충분히 검증된 장비임을 전하고자 한다.

시판 후 감시활동 결과에 대한 임상 평가는 TÜV Italia(인증, 검사, 테스트 및 교육 시험원) 인증기관을 통해 시행됐다. 고주파 온열 암 치료 시스템 하이딥600WM으로 치료받은 약 4,000건의 사례를 온열 암 치료 학계의 권위자이자, 전문가인 이탈리아의 말루타 교수(각주 2)가 임상 평가 및 보고하였다.

말루타 교수의 임상 평가보고서는 칼럼 19편(1부)에서는 출판된 문헌을 통해 여러 종양별 온열요법의 임상 연구 결과를 요약한 내용을, 칼럼 20편(2부)에서는 하이딥600WM 장비 시판 후 임상에서 적용한 결과 장비의 안전성과 유효성, 부작용 및 사고 여부에 대한 평가 보고를 다룰 것이다.

다음은 말루타 교수의 하이딥600WM 장비 시판 후 임상 평가 보고서이다.

오늘날 종양의 치료나 완화적 치료에 사용되는 다양한 온열 요법이 있다. 이러한 요법에는 표재성 온열 요법, 간질성 온열 요법, 심부 국소성 온열 요법 및 전신 온열 요법이 있다. 이 중에서도 심부 국소 온열 요법에는 두 가지 유형의 장비가 시중에 판매되고 있다. 한가지는 BSD Medical Corporation(유타주, 솔트레이크시티)에서 만든 BSD-2000이라는 방사형(Radiative 혹은 안테나 방식) 시스템이며, 이는 심부 가온에 해당한다. 또 다른 유형으로는 이 보고서에서 다룰 하이딥600WM(HY-DEEP 600WM)을 비롯해 Syncrotherm 사, Oncotherm 사, Celsius 42사의 장비 시스템으로 이는 용량성(Capacitive 혹은 정전용량 방식) 유형에 속하며 국소 부위 심부 가온을 위한 시스템이다. 지금 언급한 모든 기계는 고주파를 열원으로 사용한다.

간질성 온열 요법은 BSD-500시스템만 사용하는 반면, 표재성 온열 요법은 BSD-500시스템과 마이크로파를 이용한 Alba on-4000시스템도 사용한다. [그림 1]

[그림1] Hyperthermia Techniques (출처: The Kadota Fund International Forum 2004 – Clinical group consensus Report)

이 보고서의 목적은 로마 벨레트리의 Andromedic Srl가 생산한 국소 부위 심부 온열 치료용 하이딥600WM 시스템을 평가하는 것이다. 평가 목적은 기계의 사용 및 특성과 관련된 모든 요구 사항이 임상적으로 유럽 의료기기 표준지침에 준수되는지 확인하는 것이다. 이 평가 결과는 종양학 분야의 용량성 온열 요법 시스템과 특정 임상 시험에 대한 기존 문헌을 기반으로 한다.

보고서 A는 표준지침 93/42/EEC에 따라 사례와 관련된 모든 과학 문헌을 나열한 다음, 가장 관련성 있는 임상 시험을 열거하였다. 다른 한편으로는 성능 결과와 표준지침 93/42/EEC 문서Ⅰ에서 지정한 것과 관련된 적합성을 고려하였다. 또한 이 보고서 A는 장비를 정상적으로 사용할 때 발생할 수 있는 부작용을 강조한다.
마지막으로 보고서 B(칼럼 20편에 소개 예정)는 이러한 부작용이 장치의 기능과 직접적으로 관련된 건강 위험을 나타나는지를 분석한다.

보고서 A: 문헌(출판물)에 근거한 온열치료의 임상 평가 보고

여기에서 온열요법 시스템을 이용한 치료에 관한 임상 연구 결과의 출판물을 조사하고 논의하며, 이를 다양한 병리학 기준 중 독일의 인증 의료기관인 뒤셀도르프의 의료 및 보건 서비스 종양학 역량 센터(각주 3)에서 온열 요법으로 치료할 수 있는 다양한 종양을 제시하고 그룹화한 기준을 따랐다. 그런 다음 다양한 임상 경험을 치료적, 완화적 또는 임상 연구용 치료로 다시 분류하였다.

국소 진행성 또는 재발성 대장암 - 완화 및 임상 연구

이러한 유형의 종양을 온열로 치료하는 가장 효과적인 결과는 마스트리흐트 대학 클리닉의 네덜란드 팀(각주 4)과 로테르담의 UMC 에라스뮈스(각주 5)가 작성한 코크란 리뷰(각주 6)에서 논의되었다. (1) 또한, 에를랑겐 대학 클리닉(각주 7)의 지원을 받는 온열치료 임상 연구를 위한 전문가 그룹인 아첼스브르그 회의(각주 8)는 이전 연구를 기반으로 재발성 대장암에 대한 새로운 다기관 임상 연구를 수행하였다(2, 3). 이들 경험은 종양의 국소 제어 및 이 병리의 생존 측면에서 유망한 결과를 보여 주었다.

재발성 흉벽 유방암 - 치료 및 완화

미국 국립 암 센터 네트워크(NCCN, Breast Cancer MS 24)(각주 9)는 온열요법을 재발성 유방암에 대한 카테고리3 치료법으로 권장하고 있다(NCCN Breast Cancer 2007). 이러한 분류를 가능하게 한 것은 듀크 대학교 메디컬 센터가 결정적인 기여를 하였다(4, 5, 6, 7). 흉벽 유방암 재발 환자 대상 방사선 조사 또는 재조사 후 무작위로 배정된 실험 단계에서 온열요법으로 치료를 받은 그룹과 그러지 않은 그룹으로 나눠 진행하였다. 분석에 따르면 재발성 유방암이 있는 환자 중 방사선 재치료 환자는 방사선 첫 조사 환자와 더불어 온열요법을 병행한 사례군에서 가장 큰 혜택을 받은 것으로 나타났다(완전 관해율은, 온열치료 병행군 68% vs 방사선 단독치료군 24%). 이를 근거하여, 국소 온열요법과 방사선 요법을 통한 재발성 유방암 치료는 FDA(미국식품의약국)에 의해 국제적으로 승인되었다.

자궁경부암(자궁경부) – 치료 및 완화

심부 온열요법에 대한 네덜란드의 무작위 다기관 연구 결과에 의해 네덜란드에서는 방사선과 온열요법의 병용이 자궁경부암 치료법으로 인정되었다(8, 9). 본 연구의 후속 업데이트에 따르면(10, 11, 12), 온열치료를 병용한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 생존 측면에서 가장 큰 혜택을 받은 것으로 나타났다. 이 환자군에서는 용량-효과 관계의 의존성이 발견되었으며 마스트리흐트/로테르담의 네덜란드 팀이 개발한 자궁경부암에 대한 코크란 리뷰가 2010년 초에 발표되었다.

연조직 육종 - 치료 및 완화

고위험 사지의 연조직 육종에 대한 카테고리2A 치료로 화학요법과 함께 온열요법이 권장된다. 권장 사항은 신보강 화학요법과 화학 + 온열요법을 비교하는 무작위 배정 제3상 연구(EORTC 62961/ESHO RHT95)의 새로운 결과를 참조하는 국립암센터 네트워크 2-2008(NCCN STS 2008)의 지침에 따라 공식화되었다(13, 14, 15, 16, 17, 18, 19). 통계에 따르면 온열요법을 병행 치료받은 환자가 무질병 생존율(DFS) 및 국소 무진행 생존율(LPFS) 측면에서 중요하고 긍정적인 결과를 보였다. 온열요법은 고위험 연조직 육종 치료를 위한 효과적인 '표적 치료법'으로 간주할 필요가 있다.

재발성 흑색종 - 치료 및 완화

온열요법은 악성 흑색종 치료를 위한 방사선 요법의 보조요법으로서, 국제적으로 사용하고 있으며(20, 21) FDA(미국식품의약국)의 승인을 받았다.

국소적으로 진행된 두경부 종양 – 치료 및 완화

온열요법은 국제적으로 이러한 유형의 종양 치료를 위한 방사선 요법의 보조 요법으로 사용되며(22) FDA(미국식품의약청)의 승인을 받았다.

국소 진행성 또는 재발성 방광암 – 치료 및 완화

이탈리아에서 진행한 무작위 배정 연구에서는 전체 생존(OS) 측면에서 큰 이점이 나타나지 않았지만, 그럼에도 불구하고 무병 생존(DFS) 측면에서 중요한 결과를 얻었음을 발표했다(23, 24). 4중 모드 치료(방사선 화학 요법과 온열 요법을 결합한 방광의 보존적 방법)를 받은 45명의 환자를 대상으로 한 에를랑겐 그룹이 수행한 연구는 온열요법이 빠진 3중 치료에 비해 국소 제어의 중요한 개선을 보여줬다. T1 및 T2 방광암 사례의 80%에서 전체 생존 기간(OS)이 3년이다.

췌장암(췌장암종) – 임상 연구

뮌헨에서 수행하고 ASCO 2008(각주 10)에서 발표된 온열요법에 대한 보고는 젬시타빈 불응성 췌장암종에 대한 2상 연구 결과를 보여줬다. 화학요법과 젬시타빈 및 시스플라틴을 결합한 온열요법을 사용하여 얻은 긍정적인 결과에 따라 이 그룹은 췌장암종(HEAT) 치료를 위한 보조 요법으로 새로운 제3상 무작위 다기관 연구를 시작하게 되었다(27, 28, 29). 본 연구 기간 동안 19명의 환자가 치료를 받았고, 평균 무병 기간은 4.2개월, 전체 생존 기간은 16.9개월이었다.
이 연구는 ESHO(유럽 온열종양학회)의 지원을 받았다.

국소 진행성 또는 재발성 항문암종 - 임상 연구

2005년에 발표된 강내 온열요법에 대한 무작위 연구에서는 온열요법을 받은 환자가 결장루 없이 생존율이 크게 향상되었음을 보여준다. 항문암종 치료를 위해 온열요법과 방사선·화학요법을 병행하여 5년 동안 진행된 연구에서는 온열치료 병행군은 95.8%(24명 중 23명) vs 온열치료를 병행하지 않은 환자 68.0%(30명)가 개선을 보인 것으로 나타났다. 또한, 온열요법을 병용 치료한 환자의 국소 재발률은 4.2%인 반면, 방사선 혹은 화학요법만으로 치료한 환자의 경우 32%였다. 이 연구에서는 온열치료에 의해 향상된 무재발 생존율을 보고했다. 온열요법에 관한 아첼스부르그 연구 그룹은 현재 이러한 유형의 종양에 대한 온열요법 제2상 다기관 연구를 수행하고 있다(31).

생식세포종양(소아암 또는 소아암) - 치료 및 완화

독일 뒤셀도르프 지역 소아 및 종양학 클리닉의 R.Wessalowski 팀은 온열요법과 화학요법을 결합한 배세포종 치료의 선구자다. 화학요법과 심부 국소 온열요법을 결합한 재발성 생식세포종 치료는 표준 치료법으로 치료한 환자의 30~40%에 비해 결합 치료법을 사용한 환자의 80%가 완치되었음을 보여준다고 보고했다(32, 33, 34). GPHO-Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie(소아혈액종양학회)의 독일 프로토콜 <HyperPei> 에서는 유잉(Ewing) 육종, 연조직 육종, 골육종과 같은 다른 종양을 전통적인 치료법과 달리 온열요법으로 치료해야 한다고 명시하고 있다.

뇌종양(재발성 다형성 교모세포종: GBM) – 임상 연구

2007년 파도바 대학(공학 및 전자 학부)에서 본 저자가 참여하여 실시한 연구에서는 용량성(Capacitive) 시스템을 사용하는 장비가 특히, 뇌종양 치료에 어떻게 사용되는지 보여주었다. 열 확산을 측정하고 RF 에너지 축적과 온도 증가 사이의 일정한 관계를 입증하기 위해 열 모델이 독점적으로 구축되었다 (36, 37).

각주

1. 유럽 의료기기 인증 관련 용어 정리:
- EN ISO 13485:2016은 유럽의료기기기 품질관리시스템에 대한 인증 표준이다.- 93/42/EEC은 품질관리시스템에서 정한 의료기기지침이다.
- MDD(Medical Device Directives)는 의료기기지침을 말한다.
- MDR(Medical Device Regulation)는 새로운 의료기기 법규를 말한다.
- MS(Post Marketing Surveillance)는 유럽의 의료기기법에서 정한 시판후 감시 및 보고 활동이다.

2. 세르지오 말루타교수(Prof. Dr. MD. S. Maluta) 현, 이탈리아 파도바 대학병원 세레나 메디칼 센터 병원장으로 종양학 / 방사선 종양학 / 부인종양학 정통 표준 치료 전문의로서 40년간 다양한 장비를 통한 온열치료와 표준치료 병행요법에 대한 임상 연구를 수행하며 100여편 이상의 임상 연구 논문 등 출판하였다.
- Member of European Society for Hyperthermic Oncology,
- Member of Group “Atzelsberg Circle,
- Member of Clinical Group of Consensus- Kadota Forum Osaka 2004,
- Referee of International Journal of Hyperthermia.

3. 독일 뒤셀도르프 의료 및 보건 서비스의 종양학 역량 센터 The Competence Centre for Oncology of the Medical and Health Service of Düsseldorf

4. 마스트리흐트 대학 클리닉의 네덜란드 팀 : Maastricht University Medical Center+, 네델란드 마스트리흐트시에 소재한 대학병원으로 온열치료 전문연구병원

5. 로테르담의 UMC 에라스뮈스: 네델란드 로테르담에 소재한 Erasmus University Medical Center, 온열치료 전문연구병원

6. Cochrane Review: 커크란은 보건의료에서 의사결정을 위한 근거들을 체계적으로 제공함으로써 근거 중심 의학을 지향하는 비영리단체이며, 코크란 리뷰는 특정 연구 주제에 대한 여러 연구 결과 논문들을 분석하여 체계화함으로써, 코크란 리뷰를 통하여 어떤 치료가 효과적인지 또는 위해를 끼치는지에 대한 최선의 추정 결과를 얻을 수 있다.

7. 에를랑겐 대학 클리닉: 독일 에를랑겐대학병원(University Hospital Erlangen)

8. 아첼스부르그회의: 독일 에를랑겐에 위치한 고성 Atzelsberger Kreis(Castle)에서 정기적으로 열리는 온열치료 임상전문가그룹의 회의

9. 미 국립 암 센터 네트워크: NCCN(National Comprehensive Cancer Network)은 암 유형별 치료 가이드라인을 제공한다.

10. ASCO: 미국임상종양학회(American Society for Clinical Oncology)

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