▲온열치료 전문가 강상만 칼럼니스트
온열치료의 경우, 면역계가 활성화되고 통증이 경감되는 등 열에 의한 효과를 주는 기전 외에도, 종양 조직에 직접 혹은 간접적으로 손상을 줄 수 있는 일련의 기전들이 있다[표 1].
▲[표 1] 온도에 따라 온열치료가 종양조직에 작용하는 기전의 강도_Hager에 의함
건강한 조직은 열을 가하였을 때 모세혈관이 확장되어 왕성한 혈액순환 작용을 한다. 반면, 종양 조직의 모세혈관은 대개 벽이 충분히 만들어지지 않아 근육층이 없기 때문에 열에 노출돼도 혈관의 확장이 일어나지 않는다.
온열치료 시, 종양 주위에 건강한 조직이 동시에 열이 발생하면 혈류 전환 현상1(Steal phenomenon)에 의해 종양 조직 안의 혈류량이 줄어들기 때문에 그 열에 남아 있게 됨에 따라 종양 온도가 선택적으로 상승한다.
온도에 의해 빨라진 대사 속도에 따른 산소 부족(저산소증) 현상은 종양 세포로 하여금 혐기성 에너지를 생산케 한다. 예를 들자면, 종양세포는 세포 내 공간에서 당을 전환함으로써 에너지를 얻어 낸다.
이러한 변형의 결과로 세포 환경이 점차 산성화되고 이는 산증에 의해 세포 기능 장애를 야기한다. 종양 조직 속 증가하는 대사 속도와 산소 및 영양소의 분비로 인해 세포에 저장된 상당량의 ATP2(Adenosine Triphosphate)양이 결핍되기 때문에 이 결과, 세포 파괴가 증가한다.
건강한 세포와 병든 세포 간의 차이점은 세포 내 구간과 세포 외 액 간 전하 차이다. 건강한 세포는 특히 세포 내 구간은 양이온(+), 세포 외 액은 음이온(–)으로 이루어져 있다. 반면, 병이 든 세포는 이와 반대로 이루어져 있다.
건강한 세포 주변의 세포 외 액은 약 100MHz 이상의 주파수를 흡수하며 동시에 이 주파수에 진동(반응)한다. 반면에 변형되거나 병에 걸린 세포는 10MHz~ 15MHz 대역의 주파수를 흡수한다.
이제 두 개의 양 전극 사이에서 이러한 13.56MHz 주파수가 몸 속으로 흡수되면, 종양세포 주변의 세포 외 액은 13.56MHz 주파수에 초당 1,356만 번의 진동(발진)이 일어나며, 이러한 고진동 주파수는 세포 외부구간(ECS)에 있는 종양을 선택적으로 가온시킨다. 이렇게 발생된 열은 세포 외부구간에 의해, 이온과 결합하여 세포 내 구간(ICS)으로 전달된다.
그리하여, 세포의 “균질화 용량”을 초과할 경우, 열 증감률(∆T)은 꾸준히 증가하게 되고, 세포 막 내부와 외부의 온도차이가 0.01℃(∆T)만 되어도 신진대사 과정에 영향을 미치거나, 신진대사를 차단시키거나, 또는 단백질을 변성시키기에 충분하다.
온열치료를 받는 동안 전자 삼투현상은 세포질에서 물의 압력을 증가시키며 세포벽의 열역학 압력을 발생시키게 된다.
더욱이, 세포 내 이온 이동으로 인해 압력은 증가하게 되고 다시 세포를 불안정하게 만들며, 세포막을 괴사시킨다. 그래서 13.56MHz 주파수는 열 폭포(cascade) 결과를 가져오고 궁극적으로 종양세포를 파괴하게 된다.
▲[그림1] 가열된 종양 조직에 대한 온열요법의 혈관 및 세포효과(혈관 효과에는 혈류증가, 혈관 투과성 및 혈관 확장이 포함되며, 세포효과에는 DNA복구 억제, 단백질 변성 및 열 충격단백질의 상향 조절을 포함)
온열치료에 의해 세포 단백질이 변성될 수 있고, 세포 분열 능력에 근본적 장애를 받을 수 있다. 온도가 올라감에 따라 막 경유 단백질이 변화하고 따라서 막의 용적도 변하게 된다.
세포 내 공간으로 이온(물)이 이동해 들어감으로써 치료 중 세포 안에 있는 물의 압력도 올라가고, 따라서 세포벽에 열역학적 압력이 가해진다. 이 결과 세포막은 더욱 불안정해지고 파괴된다. 일반적으로 약 40~42도의 절대 종양 온도에서 열에 민감한 종양세포는 직접 치명적 손상을 입게 된다.
온도가 상승함에 따라 종양세포의 DNA 복제는 느려지거나 심지어 완전히 멈출 수 있다. 온열치료를 계속하고 나면, 혈관의 내피세포가 팽창하고 미세혈전이 생김에 따라 종양 조직안 혈류가 꾸준히 감소한다. 이에 따라 모세 혈관이 완전히 파괴될 수 있다. 이런 효과를 지칭하여 혈관신생 차단(Blocks Angiogenesis)이라 한다.
높은 온도에서 종양 세포는 열 충격 단백질(HSP) 형성을 유도할 수 있다. 종양세포는 스트레스(열, 화학요법제, 방사선치료)를 받았을 때 보호 기능을 가지고 반응하지만, 동시에 면역계 작동세포가 종양 세포를 식별할 수 있게 한다. 이 단백질은 인식 표지로서 신체 고유 방어 세포에 도움을 준다. 예를 들어, HSP72는 NK-세포에 대한 특별한 인식 구조를 가지고 있다.
▲[그림2] 종양세포 사멸을 이끄는 온열치료로 인한 세포변화
정전용량 온열치료(=용량결합 온열 치료)는 전극 사이에 높고 균질화된 전자기장을 형성한다. 종양세포가 낮은 전기 저항을 가지고 있기 때문에, 그 결과 전류가 강화되어 종양세포 위를 흐르게 된다.
마찬가지로 전하 상태와 기능 상태에도 영향을 미치게 된다. 이러한 열전류는 막전위를 극도로 감소시키고 이로써 종양 세포막을 불안정하게 만들어 괴사시키는 원리이다.
여러 암종에 따라 고식적인 치료법들과 함께 종양을 없애기 위해 사용하는 온열치료는 낮은 열용량(Low thermal dose)을 통한 종양세포의 자멸사 및 높은 열용량(High thermal dose)을 통한 종양세포 괴사에 있다.
전신 온열치료(WBH)는 국소 부위 고주파온열치료와 별개로 암 치료에 있어 면역자극 및 면역반응에 더욱 효과적이라는 연구 보고들이 많다. WBH에 대한 이러한 면역 효과에 대해서는 다음 칼럼에서 다루고자 한다.
지금까지 온열치료의 작용 기전을 살펴보면서 온열치료의 임상적 효과는 여기에 멈추지 않고 전문가들은 앞으로 온열치료는 전도유망한 암 치료법으로써 면역항암제제 및 면역관문억제제(Immune check-point inhibitors)와 병합 치료에 대한 연구, DNA 복구억제제 및 HSPs조절자로서 항암약물의 개발과 온열치료의 동시 병합에 중점을 두고 연구를 수행 중(Ongoing clinical studies)이다.
각주
1. 혈류 전환 현상: 종양주변 정상조직의 혈류량이 왕성해짐에 따라 상대적으로 종양 조직의 혈액순환이 감소하게 되는 현상.
2. ATP: 아데노신3인산은 아데닌에 인산기가 3개 붙어 있어 ATP라 하며, 인체의 생명현상을 유지하는 데 필요한 세포의 에너지원
References:
Dr. Hueseyin Sahinbas, Dr. Peter Holzhauer, Checkliste: Komplementaere Onkologie, Hippokrates 2010
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Roesch M. and Mueller-Huebenthal B., Review: The Role of Hyperthermia in Treating Pancreatic Tumors. Indian J. of Surgical Oncology 2014
[그림1] N.Frazier et al., Hyperthermia Approaches for Enhanced Delivery of Naomedicines to Solid Tumors. Biotechnology and Bioengineerin, Vol 9999, No.xxx, 2015
[그림2] Ahmed Bettaib et al., Hyperthermia: Cancer Treatment and Beyond, IntechOpen 2013
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